[发明专利]用作毒蕈碱受体拮抗剂的季铵二苯基甲基化合物

摘要

本发明提供呈盐或两性离子形式的式(I)化合物或其医药上可接受的盐，其中R^1-6、a-e及Q如本说明书中所定义。所述化合物是毒蕈碱受体拮抗剂。本发明也提供含有所述化合物的医药组合物、制备所述化合物的工艺和使用所述化合物(例如)治疗诸如慢性阻塞性肺疾病和哮喘等肺病的方法。

主权项

1、一种呈盐或两性离子形式的式I化合物：其中：a及b独立地为0或自1至5的整数；各R¹及R²独立地选自-C_1-4烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-C_3-6环烷基、氰基、卤基、-OR^a、-CH₂OH、-COOH、-C(O)-O-C_1-4烷基、-C(O)NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a及-NR^bR^c；其中各R^a独立地选自氢、-C_1-4烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基及-C_3-6环烷基；各R^b及R^c独立地选自氢、-C_1-4烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基或-C_3-6环烷基；或R^b与R^c连同其所结合的氮原子一起形成C_3-6杂环；或两个相邻R¹基团或两个相邻R²基团连接在一起形成-C_3-6亚烷基、-C_2-4亚烷基-O-或-O-C_1-4亚烷基-O-；R³选自-C(O)NR^3aR^3b、-C(O)O-C_1-4烷基、-CN、-OH、-CH₂OH及-CH₂NH₂；其中R^3a及R^3b独立地选自氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_3-6环烷基、-C_6-10芳基、-C_2-9杂芳基、-C_3-6杂环及-(CH₂)_1-2-R^3c，其中R^3c选自-OH、-O-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-C_6-10芳基、-C_2-9杂芳基及-C_3-6杂环；或R^3a与R^3b连同其所结合的氮原子一起形成任选地含有一个选自氮、氧或硫的额外杂原子的C_3-6杂环；c为0或自1至3的整数；各R⁴地为氟或-C_1-4烷基；d是1或2，且表示任选的双键；R⁵选自-C_1-6烷基、-CH₂-C_2-6烯基、-CH₂-C_2-6炔基及-CH₂COR^5a；其中R^5a选自-OH、-O-C_1-6烷基及-NR^5bR^5c；且R^5b及R^5c独立地选自H及-C_1-6烷基；Q是-C_0-5亚烷基-Q′-C_0-1亚烷基-，其中Q′选自-CH₂-、-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-SO₂-NR^Q1-、-NR^Q1-SO₂-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR^Q1C(O)-、-C(O)NR^Q1-、NR^Q2-C(O)-NR^Q3-、-NR^Q2-C(S)-NR^Q3-、-C＝N-O-、-S-S-及-C(＝N-O-R^Q4)-，其中R^Q1是氢或-C_1-4烷基，R^Q2及R^Q3独立地选自氢、-C_1-4烷基及-C_3-6环烷基，或R^Q2与R^Q3一起形成-C_2-4亚烷基或-C_2-3亚烯基，且R^Q4是-C_1-4烷基或苄基；e为0或自1至5的整数；各R⁶独立地选自卤基、-C_1-4烷基、-C_0-4亚烷基-OH、氰基、-C_0-2亚烷基-COOH、-C(O)O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-S-C_1-4烷基、-NH-C(O)-C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)₂及-N⁺(O)O；其中R^1-3、R^3a-3c、R^4-6及R^a-R^c中的各烷基、烯基、亚烷基、炔基及环烷基任选地经1个至5个氟原子取代；其中R⁵中的各烷基、烯基及炔基任选地经1个至2个独立地选自-O-C_1-6烷基、-OH及苯基的取代基取代；R^1-2、R^3a-3c及R^a-c中的各环烷基、芳基、杂芳基及杂环基团任选地经1个至3个独立地选自以下的取代基取代：-C_1-4烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、氰基、卤基、-O-C_1-4烷基、-S-C_1-4烷基、-S(O)(C_1-4烷基)、-S(O)₂(C_1-4烷基)、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)及-N(C_1-4烷基)₂，其中各烷基、烯基及炔基任选地经1个至5个氟取代基取代；且Q中的各-CH₂-基团任选地经1个或2个独立地选自-C_1-2烷基、-OH及氟的取代基取代；或其医药上可接受的盐。