[发明专利]MEK抑制剂

摘要

本发明涉及作为MEK抑制剂的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺、使用这些化合物治疗过度增殖性疾病的方法并涉及包含这些化合物的药物组合物。

主权项

1、式(I)的化合物：其中G是R_1a、R_1b、R_1c、R_1d、R_1e、Ar₁、Ar₂或Ar₃；R₀、R₁和R₂独立地选自H、卤素、氰基、氰甲基、硝基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、CO₂R₅、OR₅、-O-(CO)-R₅、-O-C(O)-N(R₅)₂、-NR₅C(O)NR₆R₇、-SR₅、NHC(O)R₅、-NHSO₂R₅、SO₂N(R₅)₂、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、烷芳基、芳烷基和杂环基；其中所述烷基、环烷基、烯基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基和炔基任选地被1-3个独立地选自卤素、OH、CN、氰甲基、硝基、苯基、二氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲基的取代基取代；所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基任选地被OCH₃或OCH₂CH₃取代；每个R₅选自H、低级烷基、被取代的低级烷基、芳基、或被取代的芳基、和NR₇R₆；其中R₆和R₇各自独立地选自氢或低级烷基；X是F、Cl或甲基；Y是I、Br、Cl、CF₃、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、OMe、OEt或SMe，其中X和Y的所有所述甲基、乙基、C1-C3烷基以及环丙基任选地被OH取代；Y的所有所述苯基、吡啶基、吡唑基任选地被卤素、乙酰基、甲基和三氟甲基取代；并且X和Y的所有所述甲基任选地被1个、2个或3个F原子取代；Z是H、甲基、C1或F；并且A、D、J、L、Q、U独立地选自-CH、-NH、N、O和-N(CH₃)-；并且其中R_1a是甲基、环丙氧基或C1-C4烷氧基；其中所述甲基任选地被OH、1-3个氟原子或1-3个氯原子取代；所述C1-C4烷氧基的C1-C4烷基部分任选地被1个羟基或甲氧基取代；并且所述C1-C4烷氧基中所有的C2-C4烷基任选地进一步被第二个羟基取代；R_1b是CH(CH₃)-C1-3烷基或C3-C6环烷基，所述CH₃、烷基和环烷基任选地被1-3个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C4烷氧基和CN的取代基取代；R_1c是(CH₂)_nO_mR′，其中m是0或1；其中当m是1时，n是2或3，并且当m是0时，n是1或2；R′是任选地被1-3个独立地选自F、Cl、OH、OCH₃、OCH₂CH₃和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷基；R_1d是C(A′)(A″)(B)-，其中B、A′和A″独立地是H或者任选地被1或2个OH基团或卤素原子取代的C1-4烷基，或者A′和A″与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元饱和环，所述环任选地包含1个或2个独立地选自O、N和S的杂原子，并任选地被1个或2个独立地选自甲基、乙基和卤代的基团取代；R_1e是苯甲基或2-苯基乙基，其中所述苯基是任选地被取代的其中q是1或2；R₈和R₉独立地是H、F、Cl、Br、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基；R₁₀是H、F、Cl、Br、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基、硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-5-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基或N-吡咯烷基羰基氨基；R₁₁和R₁₂独立地是H、F、Cl或甲基；Ar₁是其中W和V独立地是N、CR₁或CR₂；R₈、R₉和R₁₀独立地是H、F、Cl、Br、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基，并且R₁₀也可以是硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；R₁₁和R₁₂独立地是H、F、Cl或甲基；Ar₂是其中点划线代表形式上可以位于V和W与V间的碳原子之间、或位于W和W与V间的碳原子之间的双键；W是-S-、-O-或-N＝，其中当W是-O-或-S-时，V是-CH＝、-CCl＝或-N＝；并且当W是-N＝时，V是CH＝或-NCH₃-；R₁₃和R₁₄独立地是氢、甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素；Ar₃是其中W是-NH-、-NCH₃-或-O-；并且R₁₃和R₁₄独立地是H、F、Cl或甲基。