[发明专利]作为功能选择性α2C肾上腺素受体激动剂的苯并二氢吡喃衍生物和类似物

摘要

在本发明的许多实施方式中，本发明提供了一类新颖的用作α2C肾上腺素能受体激动剂的式I的苯并二氢吡喃化合物，制备所述化合物的方法，包含一种或多种所述化合物的药物组合物，制备包含一种或多种所述化合物的药物制剂的方法，以及使用所述化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与α2C肾上腺素能受体相关的病症的方法。其中：J、Z结构式如上所示，x为1、2或3。

主权项

1.式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药其中：J为：Z为-[C(R^c)(R^c)]_x-，其中x为1、2或3；A为含有1-3个杂原子的5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R⁵和/或1或2个(＝O)基团取代；J¹、J²及J³独立为-N-、-N(O)-或-C(R²)-；X为-O-或-S-；为单或双键，其条件是，不能有两个连续双键，且进一步条件是，当位置1与2在式I中形成双键时，R⁴’和R⁶不存在；R¹选自-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qOYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(YR⁷)(YR⁷′)、-[C(R^a)(R^b)]_qON＝CR⁷R⁷’、-P(＝O)(OR⁷)(OR⁷’)、-P(＝O)(NR⁷R⁷’)₂及-P(＝O)R⁸₂；Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-、-C(＝O)N(R^c)-O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)NR⁷O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-及-C(＝S)NR⁷-；其中R^a和R^b独立选自H、烷基、烷氧基及卤素，且R^c为H或烷基；R²独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-S(O)_pR⁷、-NR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’、-[C(R^a)(R^b)])＝_qOYR⁷’和-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；R³独立选自H、卤素、(＝O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少R⁵取代，其条件是，当w为3时，R³基团中不超过2个可为(＝O)；R⁴独立选自H、-CN、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；R⁴’不存在，或独立选自H、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；R⁵独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)取代；R⁶不存在，或独立选自H、-CN、卤素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基、以及-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R⁷’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R⁷’，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN-、NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)取代；R⁷独立选自H、及烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基基团任选被R¹²取代一或多次；R⁷’独立选自H、及烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基基团任选被R¹²取代一或多次；或a)当变量为-NR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qOYR⁷’、-(CH₂)_qNR⁷R⁷’、-C(O)NR⁷R⁷’或-SO₂NR⁷R⁷’时，R⁷与R⁷’和它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，该环除了具有N原子以外，还具有1或2个独立选自O、N、-N(R⁹)-及S的其它杂原子，其中该环任选被1至5个经独立选择的R⁵部分基团和/或1或2个(＝O)取代，或b)当变量为-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’或-[C(R^a)(R^b)]_qON＝CR⁷R⁷时，R⁷与R⁷’和它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中该杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R⁹)-及S的杂原子，其中该环任选被1至5个经独立选择的R⁵部分基团和/或1或2个(＝O)取代；R⁸独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基，上述各基团任选被至少一个卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)取代；R⁹独立选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰和-S(O)_p-OR¹⁰、及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)取代；R¹⁰选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，上述各基团任选被至少一个卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)取代；R¹¹为部分基团，独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基基团任选被至少一个独立选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹’)₂和-S(O)_pR¹¹取代基的取代基和/或1或2个(＝O)取代；R¹¹’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；R¹²独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基基团依次任选被取代基取代至少一次，所述取代基选自H、烷基、卤烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)，其中该任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R¹¹取代一或多次；R¹³独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基任选被至少一个R⁵取代；R¹⁴独立选自H、烷基、卤素、-CN和烷氧基；m为0或1；n独立为1、2或3；p独立为0、1或2；q独立为0-10的整数；w为0、1、2或3；且z为0、1、2、3、4或5，具有下列条件：(a)如果J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qOYR⁷’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键；(b)如果J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键；(c)如果m为0，则z不能为零；(d)如果A为未取代的咪唑基，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’，q为0，Y为-C(＝O)-或-C(＝O)O-，则R⁷’不为H或烷基；(e)如果R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’，q＝0，且Y＝-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-或-C(＝NR⁷)N(R^c)O-，则R⁷与R⁷’可不一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环；和(f)如果R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’或-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R⁷’，且q＝0，则R⁷与R⁷’可不一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环。