[发明专利]双效苯并咪唑抗高血压药

摘要

本发明涉及具有下式(I)的化合物，其中Ar、r、n、X、R^2-3和R^5-7如本说明书中所定义，和其医药学上可接受的盐。这些化合物具有AT₁受体拮抗剂活性和脑啡肽酶(neprilysin)抑制活性。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；和制备所述化合物的方法和中间物。

主权项

1.一种式I化合物：其中：r为0、1或2；Ar为选自下列基团的芳基：R¹是选自-COOR^1a、-NHSO₂R^1b、-SO₂NHR^1d、-SO₂OH、-C(O)NH-SO₂R^1c、-P(O)(OH)₂、-CN、-OCH(R^1e)-COOH、四唑-5-基、其中R^1a为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉、R^1aa为-O-C_1-6烷基、-O-C_3-7环烷基、-NR^1abR^1ac或-CH(NH₂)CH₂COOCH₃；R^1ab和R^1ac是独立地选自H、-C_1-6烷基和苄基，或合起来为-(CH₂)_3-6-；R^1b为R^1c或-NHC(O)R^1c；R^1c为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-O-R^1ca、-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc、-C_0-4亚烷基芳基或-C_0-4亚烷基杂芳基；R^1ca为H、-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；R^1cb和R^1cc是独立地选自H和-C_1-6烷基，或合起来为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-；R^1d为H、R^1c、-C(O)R^1c或-C(O)NHR^1c；R^1e为-C_1-4烷基或芳基；n为0、1、2或3；R²各独立地选自卤基、-NO₂、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_3-6环烷基、-CN、-C(O)R^2a、-C_0-5亚烷基-OR^2b、-C_0-5亚烷基-NR^2cR^2d、-C_0-3亚烷基芳基和-C_0-3亚烷基杂芳基；其中R^2a为H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-OR^2b或-NR^2cR^2d；R^2b为H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基或-C_0-1亚烷基芳基；且R^2c和R^2d是独立地选自H、-C_1-4烷基和-C_0-1亚烷基芳基；R³是选自-C_1-10烷基、-C_2-10烯基、-C_3-10炔基、-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基、-C_2-3亚烯基-C_3-7环烷基、-C_2-3亚炔基-C_3-7环烷基、-C_0-5亚烷基-NR^3a-C_0-5亚烷基-R^3b、-C_0-5亚烷基-O-C_0-5亚烷基-R^3b、-C_0-5亚烷基-S-C_1-5亚烷基-R^3b和-C_0-3亚烷基芳基；其中R^3a为H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基或-C_0-3亚烷基芳基；且R^3b为H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基或芳基；X为-C_1-12亚烷基-，其中所述亚烷基中的至少一个-CH₂-部分经-NR^4a-C(O)-或-C(O)-NR^4a-部分置换，其中R^4a为H、-OH或-C_1-4烷基；R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c、-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f、-C_0-2亚烷基-CHR^5g-COOH、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-COOH和-C_0-3亚烷基-S-SR^5j；其中R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-C_3-7环烷基、-氨基C_4-7环烷基、-C_0-6亚烷基芳基、-C_0-6亚烷基杂芳基、-C_0-6亚烷基吗啉、-C_0-6亚烷基哌嗪-CH₃、-C_0-6亚烷基哌啶、-C_0-6亚烷基哌啶-CH₃、aa为氨基酸侧链的-CH[N(R^5ab)₂]-aa、-C_0-6亚烷基-CH[N(R^5ab)₂]-R^5ac、-2-吡咯烷、-2-四氢呋喃、-C_0-6亚烷基-OR^5ab、-O-C_0-6亚烷基芳基、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_1-6烷基、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_0-6亚烷基芳基、-O-C_1-2亚烷基-OC(O)O-C_1-6烷基、-C_1-4亚烷基-COOH或-亚芳基-COOH；R^5ab独立地为H或-C_1-6烷基；R^5ac为H、-C_1-6烷基、-CH₂-C_3-7环烷基或-COOH；R^5b为H、-OH、-OC(O)R^5ba、-CH₂COOH、-O-苄基、-吡啶基或-OC(S)NR^5bbR^5bc；R^5ba为H、-C_1-6烷基、芳基、-OCH₂-芳基、-CH₂O-芳基或-NR^5bbR^5bc；R^5bb和R^5bc是独立地选自H和-C_1-4烷基；R^5c为H、-C_1-6烷基或-C(O)R^5ca；R^5ca为-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、芳基或杂芳基；R^5d为H、-C_1-4烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-NR^5daR^5db、-CH₂SH或-O-C_1-6烷基；R^5da和R^5db是独立地选自H和-C_1-4烷基；R^5e为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(CH₃)OC(O)R^5ea、R^5ea为-O-C_1-6烷基、-O-C_3-7环烷基、-NR^5ebR^5ec或-CH(NH₂)CH₂COOCH₃；R^5eb和R^5ec是独立地选自H、-C_1-4烷基和-C_1-3亚烷基芳基，或合起来为-(CH₂)_3-6-；R^5f为H、-C_1-4烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基-NR^5faR^5fb或-C_1-3亚烷基(芳基)-C_0-3亚烷基-NR^5faR^5fb；R^5fa和R^5fb是独立地选自H和-C_1-4烷基；R^5g为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基或-CH₂-O-(CH₂)₂-OCH₃；R^5h为H或-C_1-4烷基；R⁵ⁱ为H、-C_1-4烷基或-C_0-3亚烷基芳基；且R^5j为-C_1-6烷基、芳基或-CH₂CH(NH₂)COOH；R⁶是选自-C_1-6烷基、-CH₂O(CH₂)₂OCH₃、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_0-3亚烷基杂芳基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；且R⁷为H，或与R⁶合起来为-C_3-8环烷基；其中：-(CH₂)_r-中的各-CH₂-基团任选经1或2个独立地选自-C_1-4烷基和氟基的取代基取代；X中的亚烷基部分中的各碳原子任选经一个或一个以上R^4b基团取代，且X中的一个-CH₂-部分可经选自-C_3-8亚环烷基-、-CR^4d＝CH-和-CH＝CR^4d-的基团置换；其中R^4b为-C_0-5亚烷基-COOR^4c、-C_1-6烷基、-C_0-1亚烷基-CONH₂、-C_1-2亚烷基-OH、-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基、1H-吲哚-3-基、苄基或羟基苄基；R^4c为H或-C_1-4烷基；且R^4d为-CH₂-噻吩或苯基；R^1-3、R^4a-4d和R^5-6中的各烷基和各芳基任选经1到7个氟原子取代；Ar中的各环和R^1-3与R^5-6中的各芳基和杂芳基任选经1到3个独立地选自-OH、-C_1-6烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-CN、卤基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-S(O)-C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-苯基、-NO₂、-NH₂、-NH-C_1-6烷基和-N(C_1-6烷基)₂的取代基取代，其中各烷基、烯基和炔基任选经1到5个氟原子取代；和其医药学上可接受的盐。