[发明专利]作为硬脂酰-辅酶A去饱和酶抑制剂的吡唑并[1,5-A]嘧啶

摘要

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其用作人类硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)抑制剂。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗或预防其中调节SCD活性是有益的医学情况的用途，所述医学情况例如为心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、代谢综合征、神经病、免疫病症、癌症和各种皮肤病。

主权项

1.式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、外消旋物、互变异构体、光学异构体、或N-氧化物，其中：x为0或1；W选自直接的键、-C(O)N(R⁵)-、-N(R⁵)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-N(R⁵)C(O)N(R⁵)-、和-N(R⁵)-，其中各个R⁵独立地为氢、C_1-3-烷基、或C_1-4-烷氧基-C_2-4烷基；R¹和R²独立地选自氢、C_1-3-烷基、和C_1-3-氟烷基，条件是R¹和R²中至少一个为氢；Y选自-S-、-O-、-N-和C_1-3-亚烷基，其中C_1-3-亚烷基任选被羟基或氧代单取代，或被部分或完全氟化；R³为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基残基任选在一个或多个位置被取代基取代，所述取代基独立地选自：(a)卤素，(b)C_1-6-烷基，(c)C_1-6-烷氧基，(d)氟-C_1-3-烷基，(e)氟-C_1-3-烷氧基，(f)C_3-7-环烷基，(g)C_3-7-环烷氧基，(h)亚甲二氧基，(i)羟基-C_1-3-烷基，(j)氰基，(k)羟基，(l)C_1-6-烷基硫基，(m)氟-C_1-6-烷基硫基，(n)C_1-6-烷基磺酰基，(o)芳基-C_1-3-烷氧基，其中芳基任选在一个或两个位置被选自卤素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和三氟甲基的取代基取代；R⁴选自C_1-4-烷氧基-C_2-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、C_1-4-烷基硫基-C_2-6-烷基、氰基-C_1-6-烷基、杂芳基氨基-C_2-6-烷基、杂环基氨基-C_2-6-烷基、杂环基-C_1-6-烷基、芳基-C_1-4-烷氧基-C_2-4-烷基、二羟基-C_{3_4}-烷氧基-C_2-4-烷基、氰基-C_1-4-烷氧基-C_2-4-烷基、羟基-C_2-4-烷氧基-C_2-4-烷基、氨基羰基-C_1-4-烷氧基-C_2-4-烷基、C_1-4-烷氧基-C_2-4-烷氧基-C_2-4-烷基、羟基-C_{2_4}-烷氧基-C_{2_4}-烷氧基-C_2-4-烷基、C_2-4-烯基氧基-C_2-6-烷基、C_1-4-烷基氨基羰基-C_1-4-烷氧基-C_{2_4}-烷基、二-(C_1-2-烷基)氨基羰基-C_1-4-烷氧基-C_2-4-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-6-烷基，其中任何芳基或杂芳基残基可任选被一个或多个取代基R⁸取代；或R⁴为C_1-6-亚烷基-V-R⁶；其中V选自-C(O)N(R⁷)-、-N(R⁷)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(R⁷)C(O)O-、-OC(O)N(R⁷)-、-N(R⁷)C(O)N(R⁷)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)N(R⁷)-、-N(R⁷)S(O)-、-S(O)₂N(R⁷)-和-N(R⁷)S(O)₂-；各个R⁶和各个R⁷独立地选自氢、C_1-5-烷基、C_{3_6}-环烷基(任选被氧代取代)、C_{3_6}-环烷基-C_1-4-烷基、羟基-C_1-4-烷基、C_{2_4}-炔基、氟-C_1-5-烷基、芳基、芳基-C_1-4-烷基、杂芳基、和杂芳基-C_1-4-烷基，其中任何芳基或杂芳基残基可任选被一个或多个取代基R⁸取代；条件是当V选自-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-N(R⁷)C(O)O-、-N(R⁷)S(O)-、或-N(R⁷)S(O)₂-时，那么R⁶不是氢；R⁸独立地选自：(a)C_1-4-烷基磺酰基，(b)C_1-4-烷基亚磺酰基，(c)C_1-4-烷基硫基，(d)羟基-C_2-4-烷基磺酰基，(e)三氟甲基磺酰基，(f)-S(O)₂NR⁹R⁹，(g)C_1-4-烷基磺酰胺基，(h)C_2-4-酰氨基，(i)C_2-4-酰氨基甲基，(j)-C(O)NR⁹R⁹，(k)-CH₂-C(O)NR⁹R⁹(l)-NHC(O)OCH₃，(m)C_1-4-烷氧基，(n)C_3-5-环烷基氧基，(o)-CN，(P)-OH，(q)C_1-6-烷基(r)羟基-C_1-2-烷基，(s)氰基-C_1-2-烷基，(t)C_1-2-烷氧基-C_1-2-烷基，和(u)卤素；R⁹独立地选自：(a)氢，(b)C_1-3-烷基，(C)羟基-C_2-4-烷基，(d)二羟基-C_2-4-烷基，(e)氰基-C_1-3-烷基，(f)C_1-2-烷氧基-C_2-4-烷基，和(g)氨基羰基-C_1-2-烷基。