[发明专利]新型兔抗体人源化方法和人源化的兔抗体

摘要

本发明涉及用于人源化兔重和轻可变区的新型和改良方法。所得到的人源化的兔重链和轻链以及包含其的抗体和抗体片段良好适合于在免疫治疗和免疫诊断中使用，因为它们保留亲本抗体的抗原结合亲和力，并且基于其与人抗体序列极高水平的序列同一性，在人中应是基本上无免疫原性的。本发明示例了用于制造治疗性人源化的抗人TNF-α和抗人IL-6抗体的方案。

主权项

包含至少一个重链和轻链多肽的人源化抗体或抗体片段，其中所述轻链多肽是人源化轻链多肽，其包含至少下述：(i)跨越FR1的第一个残基到FR3的末端的氨基酸残基，包括选择自人种系序列文库的人轻链种系序列的CDR1和CDR2区域，所述选择基于其跨越FR1到FR3的所选择的氨基酸残基(相对于文库中的其他人轻链序列)与待人源化的对所需抗原具有特异性的亲本兔抗体轻链的相对应氨基酸残基的更大同源性(序列同一性百分比)；和(ii)进一步其中相对应相同亲本兔抗体的轻链中的“选择性决定残基”在CDR1和CDR2中的CDR残基用相对应兔选择性决定残基替换；(iii)包含相同亲本兔抗体的整个CDR3区域的氨基酸残基；(iv)基于其与相同亲本兔抗体的轻链中包含的相对应FR4区域的更大同源性(序列同一性)，包含衍生自人种系序列文库的抗体轻链的整个FR4区域的氨基酸残基；和(v)其中所选择的同源人FR区域中的人FR1、FR2、FR 3和FR4区域的少数或无FR残基用相对应兔FR残基替代。