[发明专利]肾素抑制剂的汇集合成和其中有用的中间产物

摘要

本发明描述了用于制备肾素抑制剂如阿利吉仑的方法，和其中有用的中间产物。本发明引入了含氮中间产物如式(8)的内酯，其中R₄是支化C_3-6烷基。在内酯或相关产物的制备中，可以从满足式(10)的手性醛开始控制期望的立体化学构型。

主权项

1.用于制备满足式(1)的化合物或其可药用盐的方法，其中R₁选自由F、Cl、Br、I、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基和C_1-6烷氧基-C_1-6烷基组成的组；R₂选自由F、Cl、Br、I、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基组成的组；R₃和R₄各自独立地为支化C_3-6烷基；且R₅选自由以下组成的组：C_1-12环烷基、C_1-12烷基、C_1-12羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰氧基-C_1-6烷基、C_1-12氨烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6二烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰氨基-C_1-6烷基、HO-(O)C-C_1-12烷基、C_1-6烷基-O-(O)C-C_1-6烷基、H₂N-C(O)-C_1-12烷基、C_1-6烷基-HN-C(O)-C_1-6烷基、(C_1-6烷基)₂-N-C(O)-C_1-6烷基；通过碳原子键合的饱和、不饱和或部分饱和的C_1-12杂环基，并且所述杂环基任选地被C_1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C_1-6烷基化氨基、C_1-6烷酰基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_0-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-12芳基、N-单-或N，N-二-C_1-6烷基化氨基甲酰基、任选地酯化的羧基、氰基、卤素、卤代-C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基、C_1-12杂芳基、饱和或不饱和或部分饱和的C_1-6杂环基、羟基、硝基取代一次或多次，所述方法包括以下步骤：a)任选地在存在合适催化剂和/或添加剂和/或合适碱的情况下，并且根据如式(7)和/或(8)的化合物中Nf的选择，将根据式(2)的第一化合物与满足式(7)的第二含氮化合物或其根据式(8)的内酯化形式反应，所述式(2)中R₁、R₂和R₃具有如上所述的定义，并且Re表示选自以下的反应性片段：F；Cl；Br；I；M(X)_n，其中X是F、Cl、Br、I、CN、C_1-12烷基或C_1-6烷氧基并且M是金属，优选地M是Mg、Ce、Li、Ba、Al、B、Cu、Zn、Mn、Ti、Zr、In且n为0、1、2、3或4；MM’(X)_n(Y)_n，其中M和M’是金属，优选地M和M’各自独立地为Mg、Ce、Li、Ba、Al、B、Cu、Zn、Mn、Ti、Zr、In，其中X和Y彼此独立地选自F、Cl、Br、I或CN、C_1-12烷基、C_1-6烷氧基，且n、n’彼此独立地选自上文针对n描述的数值；或Re是OR₉，其中R₉是能够使OR₉成为离去基团的基团，这类基团是本领域技术人员已知的，例如R₉是乙酰基、三氟乙酰基；CF₃SO₂、CH₃SO₂、CH₃C₆H₄SO₂、C(O)OCH₃或C(O)OC₄H₉；所述式(7)中R₄具有上文给出的含义，R₆代表H，或任选取代的C_1-12烷基、任选取代的C_1-12烷基芳基，或任选取代的C_1-12芳基；R₇代表H或者是O-保护基团；或R₆与R₇形成任选取代的C_1-12(杂)环化合物，从而保护酸和醇两种基团；Nf是包含与氮原子直接键合的碳原子的基团，其中根据式(7)的所述化合物选自由(7a)、(7b)、(7c)、(7d)、(7e)、(7f)、(7g)和(7h)组成的化合物组并且Z是N-保护基团，R₁₁是O-保护基团；R₁₂和R₁₃是不同的或相同的片段，其选自H、任选取代的C_1-12烷基、任选取代的C_1-12烷基芳基和任选取代的C_1-12芳基，或R₁₂和R₁₃以C_1-20(杂)环结构接合在一起；Ra⁺是反-阳离子；St是能够稳定化亚胺的基团，所述式(8)为根据式(8)的所述化合物选自由(8a)、(8b)、(8c)、(8d)、(8e)、(8f)、(8g)和(8h)组成的化合物组，并且其中R₄、Z、R₁₁、Ra⁺、St、R₁₂和R₁₃具有上文给出的定义，所述反应导致形成根据式(9a)的化合物或其内酯化形式(11a)，或其混合物，或所述反应导致形成根据式(12)的化合物或其内酯化形式(13)，或其混合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₇基团具有与上文所述相同的含义，并且其中R₈表示H，或在式(7)或(8)的化合物中存在Nf基团时表示Nf基团反应后保留的基团；b)根据如式(7)或(8)的化合物中Nf基团的选择，进行一种或多种反应，使得通过N-原子与化合物(9a)和/或(11a)的C-5立构中心结合的片段对反应步骤c)而言无活性；c)在适合形成酰胺键的条件下，将根据式(9a)和/或(11a)的所述化合物，或其混合物，或根据式(12)或(13)的所述化合物，或其混合物，与通式H₂N-R₅的胺进一步反应，其中R₅具有上文给出的含义。