[发明专利]一种氨基保护甘氨酸二肽衍生物的合成方法

摘要

本发明涉及一种氨基保护甘氨酸二肽衍生物的合成方法。所述氨基保护甘氨酸二肽洐生物为N-9-芴甲氧羰基甘氨酸二肽、N-叔丁氧羰基甘氨酸二肽和N-乙酰基甘氨酸二肽；其工艺包括将甘氨酸二肽溶于1％～20％的无机碱溶液，然后滴加Fmoc-OSu(芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺)或Boc₂O(二碳酸二叔丁酯)或Ac₂O(乙酸酐)的有机溶液。反应一般在1～12小时完成，产物Fmoc-Gly-Gly-OH、Boc-Gly-Gly-OH和Ac-Gly-Gly-OH的收率在80％～95％之间，产物的含量均高于99％。本发明工艺简单，易于工业化，成本低。本发明的产品是合成多肽化合物的重要原料。

主权项

1、一种氨基保护甘氨酸二肽洐生物的合成方法，所述氨基保护甘氨酸二肽洐生物为N-9-芴甲氧羰基甘氨酸二肽、N-叔丁氧羰基甘氨酸二肽和N-乙酰基甘氨酸二肽；其特征在于：N-9-芴甲氧羰基甘氨酸二肽的合成方法，具体步骤为：将固体甘氨酸二肽溶于重量百分比为1％～20％的无机碱溶液中，搅拌使甘氨酸二肽固体充分溶解，在20～30℃下，滴加溶于有机溶剂的芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺溶液，滴加30～60分钟，滴加结束，搅拌反应1～8小时，加水稀释，用溶剂萃取，除去过量的Fmoc-OSu，所得水相用浓盐酸酸化至pH值为0.5～3.5，然后用乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃取，所得有机相经水洗、浓缩，析出白色固体，干燥，即得所需产物；其中，甘氨酸二肽与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1.0∶0.9～1.0∶1.2，甘氨酸二肽与无机碱的摩尔比为1.0∶1.2～1.0∶3.0，芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺与有机溶剂的摩尔比为1∶80～1∶160；N-叔丁氧羰基甘氨酸二肽的合成方法，具体步骤为：将固体甘氨酸二肽溶于重量百分比为1％～20％无机碱溶液中，搅拌使甘氨酸二肽固体充分溶解，在20～30℃下，滴加溶于有机溶剂的二碳酸二叔丁酯溶液，滴加30～60分钟，滴加结束，在20～30℃下搅拌反应1～8小时，加水稀释，用溶剂萃取，除去过量的二碳酸二叔丁酯，所得水相用浓盐酸酸化至pH值为1～4，然后用乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃取，所得有机相经水洗涤、有机相浓缩除去乙酸乙酯或乙酸异丙脂，析出白色固体，干燥，即得所需产物；其中，甘氨酸二肽与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0∶0.95～1.0∶1.25，甘氨酸二肽与无机碱的摩尔比为1.0∶1.05～1.0∶1.2，二碳酸二叔丁酯与有机溶剂的摩尔比为1∶150～1∶200；N-乙酰基甘氨酸二肽的合成方法，具体步骤为：将固体甘氨酸二肽溶于重量百分比为1％～5％无机碱的甲醇或乙醇溶液中，搅拌使甘氨酸二肽固体充分溶解，在0～20℃下，滴加反应溶剂的乙酸酐溶液，滴加20～40分钟，滴加结束，在0～20℃下搅拌反应1～12小时，在-5～5℃下加浓盐酸酸化至pH值为1～5，然后浓缩掉30％60％的反应溶剂，过滤除去不溶固体，滤液在-5～10℃下搅拌1～12小时，有白色固体析出，过滤并干燥，即得所需产物；其中：甘氨酸二肽与乙酸酐的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶4.0，甘氨酸二肽与无机碱的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶5.0。