[发明专利]普仑司特的制备方法

摘要

本发明公开了一种普仑司特的制备方法，步骤如下：4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯的合成→8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成→8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺的合成→8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈的合成→8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成→8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮→普仑司特的制备。本发明工艺简单，产率高。

主权项

1、普仑司特的制备方法，其特征在于：制备步骤如下：(1)、4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯的合成：在氮气保护的条件下，将的3-硝基-2-羟基苯乙酮与草酸二乙酯加入到16～20％乙醇钠乙醇溶液中，三者的质量比1∶(0.7～0.8)∶(10～12)，加热回流反应8-15小时，反应结束后，加入到冰冷的稀盐酸中，离心，得到黄色的晶体，水洗涤，烘干，得到4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯；熔点：99～101.3℃；(2)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成：在氮气保护的条件下，将合成的4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯加入到甲醇与35～37％的浓盐酸中，4-〔2-羟基-3-硝基〕苯基-4-氧代-2-羟基-2E/Z-丁烯酸乙酯与甲醇、浓盐酸的质量比1∶(3～4)∶(0.3～0.4)；加热回流2-3小时，反应结束，冷却，离心，水洗，干燥得到黄色晶体为8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯；(3)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺的合成：将质量比为1∶7～8.5的合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯加入到无水乙醇中，用氨气鼓泡，搅拌2-4小时，然后温度升到70-80℃下除掉过量的氨气，然后加入甲磺酸升温到回流反应4-7小时，使反应液为中性，反应结束，浓缩，冷却，过滤，用柱分析法提纯，得到8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺；(4)、8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈的合成：在氮气保护的条件下，加入合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺到二甲基甲酰胺与三氯氧磷的混合液中，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸胺与二甲基甲酰胺、三氯氧磷的质量比为1∶(6～7)∶(0.5～0.8)在室温下反应4-7小时，反应结束后，将其滴加到冰水中，过滤，用水，乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得到产品；(5)、8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成：在氮气保护的条件下，将合成的8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、催化剂量的三氟乙酸加入叠氮钠，8-硝基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-腈和二甲基甲酰胺、叠氮钠的质量比1∶(7～8)∶(0.27～0.35)，在70～75℃下，反应2-3小时，将反应液在冷却的条件下，滴加到酸溶液中，加入亚硝酸钠，以除掉过量的叠氮钠，搅拌，用乙醚萃取，乙醚萃取液浓缩，洗涤，得到8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；(6)8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮的合成：将合成的8-硝基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮溶解在甲醇中，二者质量比1∶20～25，然后加入3-6％的钯/炭催化剂，然后在室温的条件下通过氢气加压搅拌反应18-36小时，完成反应后，加入3-8％碳酸氢钠溶液，过滤，以除掉钯/炭催化剂，滤液用乙酸酸化，过滤，得到固体用甲醇洗涤，干燥，得到白色固体产品为8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮；(7)普仑司特的制备将4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸(7.89克)与草酰氯(3.12克)在室温条件搅拌反应2-3小时，减压除掉过量的草酰氯，反应物用二氯甲烷溶解，在氮气的条件下，向冰冷的8-氨基-2-(5-四唑基)-1-苯并吡喃-4-酮(16.89克)的二氯甲烷与吡啶溶液中滴加4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸与草酰氯的反应液，滴完后在室温下搅拌4-6小时，用乙酸乙酯(15克)稀释，将稀释液加入到稀盐酸(30克0中，用水洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用苯重结晶，得到淡茶色的产品为标题化合物，再用DMF与乙醇重结晶。