[发明专利]一种依替非巴肽的合成制备工艺

摘要

本发明提供了一种依替非巴肽的合成制备工艺,所述方法如下:(1)液相合成肽段1:Mpr(X)-Har(R₄)-Gly-OH；(2)液相合成肽段2:R₁-Asp(R₂)-Trp(R₃)-Pro-Cys(Y)-NH₂；(3)将肽段1和肽段2缩合，制得全保护的肽段3：Mpr(X)-Har(R₄)-Gly-Asp(R₂)-Trp(R₃)-Pro-Cys(Y)-NH₂；(4)将肽段3脱保护基，得到线性肽：Mpr(X)-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Y)-NH₂；(5)将线性肽氧化合成二硫桥键，制得环肽：；本发明采用先合成线性肽，再环化的方法，使得收率大幅度提高，最后通过纯化制备得到产品，成本降低，适合于工业生产。

主权项

1.一种依替非巴肽的合成制备工艺，所述方法包括如下步骤：(1)液相合成肽段1：Mpr(X)-Har(R₄)-Gly-OH；(2)液相合成肽段2：R₁-Asp(R₂)-Trp(R₃)-Pro-Cys(Y)-NH₂；(3)将肽段1和肽段2缩合，制得全保护的肽段3：Mpr(X)-Har(R₄)-Gly-Asp(R₂)-Trp(R₃)-Pro-Cys(Y)-NH₂；(4)将肽段3脱保护基，得到线性肽：Mpr(X)-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Y)-NH₂、或Mpr(X)-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH₂、或Mpr-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Y)-NH₂、或Mpr-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH₂；(5)将线性肽氧化合成二硫桥键，制得环肽：其中：R1为Fmoc-，Z-，或者Boc-；Asp(R₂)为侧链R₂保护的天冬氨酰基；R₂为-Otbu或者-Obzl；Trp(R₃)为侧链R₃保护的色氨酰基；R₃为-Boc或者-H；Har(R₄)为侧链R₄保护的高精氨酰基；R₄为-Pbf、-Mtr、-Mbs、-Boc、(Boc)₂或者氢；Mpr(X)为巯基X保护的巯基丙酸；X为-Acm或-Trt；Cys(Y)-NH₂为巯基Y保护的半胱氨酰胺；Y为-Acm或-Trt。