[发明专利]合成三尖杉碱的中间体的制备方法

摘要

本发明涉及合成三尖杉碱的中间体的制备方法。本发明对三尖杉碱基本骨架的构建显得非常高效，从已知的化合物溴代胡椒基2-苯氯乙烷出发，仅用四步化学转化就实现了五环酰胺酮的构筑。从五环酰胺酮到本发明的目标产物中间体9的转化均为化学常规转化。更为重要的是，作为潜在的生物活性分子，五环酰胺酮的高效合成，为其衍生物的合成及生物学活性评估提供了物质基础。

主权项

合成三尖杉碱的中间体的制备方法，其特征在于：a.将溴代胡椒基2-苯氯乙烷溶解于四氢呋喃中，再在其中加入含有1.2当量正丁基锂的正己烷溶液，反应40分钟后再加入2.0当量的硼酸三甲酯，30分钟后将体系用硫酸水溶液淬灭，萃取出有机相后进行干燥处理，除去有机溶剂，得粗产物，再将粗产物和1.0当量的2-碘环戊烯酮溶解于50毫升苯和15毫升正丙醇的混合溶剂中，脱气后，再在其中加入0.05当量的零价钯催化剂和2.0当量的二乙基胺和水，加热使体系回流4小时后冷却，再萃取出有机相，有机相经干燥处理后减压浓缩，剩余物经柱分离得氯代烯酮；b.将步骤a中所得氯代烯酮溶解于甲苯、苯和DMF的混合溶剂中，再在其中加入叠氮化钠固体，加热体系至60～75摄氏度，18小时后冷却，减压除去溶剂，将剩余物直接柱层析，得氨基烯酮；c.将氨基烯酮溶解在四氢呋喃中，再在其中加入三乙基胺和氯乙酰氯，室温下搅拌4小时后，用水淬灭体系，萃取有机相并干燥处理后除去溶剂，将剩余物直接柱层析，得酰胺酮；d.将酰胺酮溶解在苯中，再在其中加入三丁基锡氢和AIBN，加热回流24小时后冷却，除去溶剂，直接柱层析分离得三尖杉碱的基本骨架化合物五环酰胺酮；e.将五环酰胺酮溶解在四氢呋喃中，再在其中加入六甲基二硅氨基钾溶液和Conmins试剂，2小时后将体系用水淬灭，萃取有机相并干燥处理后除去有机溶剂，将剩余物溶解于四氢呋喃中，再向其中加入四三苯基磷钯和三丁基锡氢，30分钟后减压除去有机溶剂，直接柱层析分离得3.8mmol五环烯烃；f.将五环烯烃溶解在四氢呋喃中，加入9-BBN溶液，2小时后向体系中加入过硼酸钠水溶液，常温搅拌2小时后，用三氯甲烷萃取有机相后干燥处理，再除去有机溶剂，将剩余物溶解于二氯甲烷中，向其中加入Dess-Martin试剂，2小时后减压除去有机溶剂，直接柱层析分离得五环酮；g.将五环酮溶解在二氯甲烷中，加入P4S10固体，4小时后向将体系减压除去有机溶剂，剩余物用一短粗的硅胶柱过滤，用乙醚冲洗，减压除去淋洗液，将剩余物分散于四氢呋喃中，向体系中加入Raney-Ni，剧烈搅拌30分钟后，减压除去四氢呋喃，直接柱层析分离得目标产物。