[发明专利]一种高纯度非索非那定及其中间体的合成路线与制备方法

摘要

本发明涉及一种制备高纯度非索非那定{feixofenadine，化学名：(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸}及其中间体的制备方法以及一条新合成路线，该方法以对氰甲基苯甲酸酯(II)为原料，以新化合物(Va)或其盐(Vb)为关键中间体，再经水解、酯化或卤化制得式化合物(VII)，再与派定醇式化合物(VIII)缩合、水解、还原制得没有对位取代的、高纯度的非索非那定式化合物(I)。本发明所涉及的反应简单、后处理方便、产率较高及生成的产物纯度很高，是一种比较理想的非索非那定的制备方法。

主权项

1.一种制备高纯度非索非那定{feixofenadine，化学名：(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸}及其中间体的新合成路线及制备方法，其特征在于该方法以对氰甲基苯甲酸酯(II)为原料，以新化合物(Va)或其盐(Vb)为关键中间体，再经水解、酯化或卤化制得式化合物(VII)，再与派定醇式化合物(VIII)缩合、水解、还原制得只有对位取代的、高纯度的非索非那定式化合物(I)；具体包括如下步骤：1)非索非那定式化合物(I)可由式化合物(XI)在有机溶剂中与还原剂在0-100℃反应而得，式化合物(I)也可由式化合物(XI)在催化剂作用下通过催化氢化而得；2)式化合物(XI)可由式化合物(X)在碱性条件下水解而得；3)式化合物(X)可由式化合物(VII)与二甲基哌啶甲醇式化合物(VIII)在碱性条件下，在有机溶剂中于0-100℃反应而得，其中X为氟、氯、溴、碘等卤原子或者甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或乙酸酯等。4)式化合物(VII)可由式化合物(VI)与卤化试剂于0-40℃在溶剂中反应而得或由式化合物(VI)与酯化试剂在碱性条件下，有机溶剂中于0-100℃进行酯化反应而得；其中X为氟、氯、溴或碘。5)式化合物(VI)可由新化合物(Va)或其盐(Vb)在碱性或酸性条件下，在溶剂中于40-100℃脱羧得到。6)式化合物(Vb)可由化合物(III)与γ-丁内酯(化合物(IV))在碱性条件下在有机溶剂中于50-150℃反应而得，式化合物(Va)可由式化合物(Vb)在酸性条件下酸化而得；7)式化合物(III)可由式化合物(II)与硫酸二甲酯在碱性条件下，在溶剂中于-20-50℃反应而得。式化合物(X)到式化合物(XI)再到式化合物(I)可不经分离纯化“一锅法进行；式化合物(III)到式化合物(Va)或(Vb)再到式化合物(VI)可以不经分离纯化“一锅法”进行。