[发明专利]一种新的制备氯吡格雷及其盐的方法

摘要

本发明公开了一种新的氯吡格雷化合物的制备方法，以式(II)化合物为原料，经光学拆分得式(III)化合物，式(III)化合物经取代反应即得到式(IV)化合物，进一步地式(IV)经过酯化成盐得化合物(V)，化合物(V)再经曼尼希关环得到最终产物氯吡格雷(VI)化合物。化合物(VI)最后再与硫酸成盐得目标产物(I)。由本发明方法制备氯吡格雷化合物，原料易得、价格便宜，反应条件温和、操作简便，总收率较高，是适合于工业化生产的氯吡格雷新的完整的合成路线。

主权项

一种制备氯吡格雷的新方法，该方法包括以下步骤：(1)将结构式为(II)的邻氯苯甘氨酸外消旋体加入到溶剂中，然后加入D-樟脑磺酸，加热溶解过滤，冰浴下冷却结晶，母液浓缩再度结晶，过滤后再用碱处理得到结构式为(III)的化合物(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸，同时回收D-樟脑磺酸。母液浓缩至干，消旋化后重新投入反应。(2)将结构式为(III)的化合物(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸与结构式(VII)为的化合物在溶剂中进行加热，碱性化合物为缚酸剂反应。反应结束后再用盐酸处理并重结晶制得结构式(IV)化合物(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸盐酸盐。化合物(VII)中X＝OTs，I，Br。(3)将(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸盐酸盐加入到甲醇中溶解，冰浴下加入二氯亚砜，然后升温至25-60℃进行反应，反应结束浓缩结晶制得(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐(V)化合物。(4)将(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐(V)与甲醛溶液或者是多聚甲醛在溶剂中加热至35-75℃进行反应制得产物(S)-氯吡格雷碱(VI)。(5)将(S)-氯吡格雷碱(VI)在合适的溶剂中与硫酸成盐，得到硫酸氢氯吡格雷(I)。