[发明专利]一种制备盐酸阿夫唑嗪的方法

摘要

本发明涉及一种制备盐酸阿夫唑嗪的方法，属于药物合成领域。本发明以2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈为原料，经与DMF缩合，得到关键中间产物6，7-二甲氧基喹唑啉二酮，再经氯化、胺化得到2-氯-4氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉二酮，最后与N-3-甲氨基丙基-2-四氢呋喃甲酰胺缩合，再酸化得到盐酸阿夫唑嗪，总产率42.77％。本发明在提高总产率的同时避免了使用传统方法中剧毒的氰化物。

主权项

1.一种制备盐酸阿夫唑嗪的方法，其特征在于具体制备步骤如下：1)、密闭条件下，将2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈、催化剂、DMF、酸或碱、溶剂按摩尔比为1∶0.1～5∶2∶0.2～0.5∶10～20的比例，分别加入高压釜中，反应温度190℃以上，搅拌1～5小时；反应结束后，放置冷却至室温用蒸馏水稀释，析出白色沉淀，过滤，重结晶，得到白色晶体为6，7-二甲氧基-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮；其中，第1)步所述的溶剂为以下的任意一种：DMF、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、环丁砜、DMSO；第1)步所述的催化剂为以下的任意一种：氯化锌、三氧化铝、氯化铜、氯化亚铜、甲基苯磺酸、对甲基苯磺酸、氯化汞、氯化亚铜、四氯化钛、氯化锡；第1)步所述的酸为以下的任意一种：HCl、H₂SO₄、H₃PO₄、醋酸、(CH₂)₃-SO₃H、第1)步所述的碱为以下的任意一种：甲醇钠、乙醇钠、吡啶、氨水、NaOH、KOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃；2)、将第1)步制得的6，7-二甲氧基-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮、三氯氧磷和DMF按摩尔比为1∶5～15∶0.5～1的比例，依次加入反应容器，搅拌并加热到回流5～10小时，得到6，7-二甲氧基-2，4-二氯喹唑啉；3)、将第2)步制得的6，7-二甲氧基-2，4-二氯喹唑啉、氨气和四氢呋喃依次加入密闭容器，各反应物摩尔比为1∶1～10∶40～120；反应温度10～30℃，反应时间为8～24h；过滤得粗品，重结晶得白色片状晶体为2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉；4)、将第3)步制得的化合物2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、N-3-甲氨基丙基-2-四氢呋喃甲酰胺、有机碱或无机碱和催化剂加入溶剂中，各反应物摩尔比为1∶1～1.5∶2∶0.03～0.05∶30～100发生缩合反应，反应温度为0～120℃，反应时间3～24小时；反应完成后，反应液稀盐酸溶解，二氯甲烷萃取，碱中和，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂使用无水乙醇溶解，通入干燥氯化氢气体，放置结晶，得到白色结晶性固体，即目标产物盐酸阿夫唑嗪；其中步骤4)中所用的有机碱或无机碱为去酸剂，有机碱为醇钠、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺的任意一种；无机碱为NaOH、KOH、KHCO₃、K₂CO₃、NaCO₃的任意一种；步骤4)中所用的溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙二醇、二乙醚的任意一种；步骤4)中所用的催化剂为碘化钾、碘化钠中的一种或两者任意比例混合。