[发明专利]蛋白酶稳定的胰岛素类似物

摘要

本发明涉及新型胰岛素类似物，其包含胰岛素A链中位点A14和B链中位点B27、B28、B29和B30处的(多个)突变并且对于蛋白酶表现出抗性，还涉及制备这样的胰岛素类似物的方法、包含本发明的胰岛素类似物的胰岛素制备物、以及使用这样的胰岛素类似物治疗糖尿病的方法。

主权项

一种胰岛素类似物，其中胰岛素类似物的A链包含相对于母体胰岛素的至少一个突变，其中一个突变位于位点A14，其被替代为选自Lys、Glu、Arg、Asp、Pro、Gln和His的氨基酸；和胰岛素类似物的B链包含相对于母体胰岛素的至少两个突变，其中两个或更多个突变是位点B27、B28、B29和B30的氨基酸删除的形式，或位点B30的氨基酸删除与氨基酸替代的组合，所述氨基酸替代是选自下列位点的氨基酸替代：B24被替代为Gly或His，B25被替代为His，B26被替代为Gly、Glu或Lys，B27被替代为Gly、Glu或Lys，和B28被替代为Asp、His、Gly、Lys或Glu；其选自：desB27，desB28，desB29，desB30人类胰岛素desB27，desB30人类胰岛素desB28，desB29，desB30人类胰岛素B24H，B25H，desB27，desB28，desB29，desB30人类胰岛素B24H，B25H，B26G，B27G，B28G，desB30人类胰岛素B24G，B25H，desB30人类胰岛素B24G，desB30人类胰岛素B25H，desB26，desB27，desB28，desB29，desB30人类胰岛素B25H，desB27，desB28，desB29，desB30人类胰岛素B25H，desB27，desB30人类胰岛素B25H，B27K，desB28，desB29，desB30人类胰岛素B25H，B26E，B27E，desB30人类胰岛素B25H，B26G，desB27，desB28，desB29，desB30人类胰岛素B25H，B26G，B27K，desB28，desB29，desB30人类胰岛素B25H，B26G，B27G，desB28，desB29，desB30人类胰岛素B25H，B26G，B27G，B28K，desB29，desB30人类胰岛素B25H，B26G，B27G，B28G，desB29，desB30人类胰岛素B25H，B26G，B27G，B28G，B29K，desB30人类胰岛素B25H，B26G，B27E，B28G，desB30人类胰岛素B25H，B26G，B27T，B28G，desB30人类胰岛素B25H，B26G，B27G，B28G，B29R，desB30人类胰岛素B25H，B26G，B27G，B28G，desB30人类胰岛素B25H，B26G，B27G，desB30人类胰岛素B25H，B26G，desB30人类胰岛素B25H，B27E，B29R，desB30人类胰岛素B25H，B27E，B29R，desB30人类胰岛素B25H，B27E，desB30人类胰岛素B25H，B27G，desB28，desB29，desB30人类胰岛素B25H，B27K，desB28，desB29，desB30人类胰岛素B25H，B27G，B28K，desB29，desB30人类胰岛素B25H，B27G，B28G，desB29，desB30人类胰岛素B25H，B29R，desB27，desB30人类胰岛素B25H，B27G，B28G，B29K，desB30人类胰岛素B25H，B27G，B28G，desB30人类胰岛素B25H，B27G，desB30人类胰岛素B25H，B28G，desB30人类胰岛素B25H，B29R，desB30人类胰岛素B25H，desB30人类胰岛素B27K，desB28，desB29，desB30人类胰岛素B26G，desB27，desB28，desB29，desB30人类胰岛素B26G，B27K，desB28，desB29，desB30人类胰岛素B27G，desB28，desB29，desB30人类胰岛素B27G，B28K，desB29，desB30人类胰岛素B27G，B28G，desB29，desB30人类胰岛素B27G，B28G，B29K，desB30人类胰岛素B28E，desB29，desB30人类胰岛素B28E，desB30人类胰岛素B28H，desB30人类胰岛素其中所述胰岛素类似物还包含选自下列的替代：A14DA14EA14HA14PA14QA14D，A22KA14D，B16EA14D，B16HA14E，A15EA14E，A21GA14E，A22KA14E，B10EA14E，B16DA14E，B16EA14E，B16HA14E，B22KA14H，A22KA14H，B16EA14H，B16HA14P，A22KA14P，B16EA14P，B16HA14Q，A22KA14Q，B16EA14Q，B16HA8H，A14E，A22KA8H，A14E，B10EA8H，A14E，B10EA8H，A14E，B10HA8H，A14E，B22KA8H，A14H，A22KA8H，A14H，B16HA14D，A22K，B16EA14D，A22K，B16HA14E，A22K，B16EA14E，A22K，B16HA14P，A22K，B16EA14P，A22K，B16HA14Q，A22K，B16EA14Q，A22K，B16HA14E，B16E，B22KA14E，B16H，B22KA14E，B16H，B24HA14E，A18Q，A21G，B3QA14E，desB1，desB2，des3其中所述胰岛素类似物不是：A14E，B25H，desB30人类胰岛素A14H，B25H，desB30人类胰岛素A14E，B16E，B25H，desB30人类胰岛素A14E，B16H，B25H，desB30人类胰岛素A14E，B25H，desB26，desB27，desB28，desB29，desB30人类胰岛素A14E，B25H，desB27，desB28，desB29，desB30人类胰岛素A14E，B25H，B27K，desB28，desB29，desB30人类胰岛素A14E，B25H，B26G，desB27，desB28，desB29，desB30人类胰岛素A14E，B27G，B28K，desB29，desB30人类胰岛素，或A14E，B27G，B28G，desB29，desB30人类胰岛素。