[发明专利]制备5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法

摘要

本发明涉及一种制备5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法和该方法中有用的中间体化合物。在WO2007/110344中描述并要求保护5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺，它也公开了它们的制备方法。这些化合物可以有利地通过某一方法来制备，该方法能以较高收率和纯度以及有限的步骤数来得到需要的产物。该合成是以氰基吡咯衍生物开始的，特征是5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-腈的最后水解。根据本发明的方法制备的化合物具有蛋白激酶抑制活性，更具体地，具有Cdc7或Cdc7/Cdks抑制活性。因此，这些化合物可以用于治疗各种癌症、细胞增殖性疾病和与蛋白激酶有关的疾病。

主权项

1.一种制备式(I)的5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法：其中R₁和R₂独立地表示氢、卤素原子、烷基、环烷基、芳基、芳酰基、羧基酯、氰基或硝基，该方法包括：(e)在路易斯酸存在下，将其中R₁和R₂如上定义的式(II)的吡咯：与乙酰氯反应；(f)将所得到的其中R₁和R₂如上定义的式(III)的化合物：与N，N-二甲基甲酰胺的二烷基乙缩醛反应，(g)将所得到的其中R₁和R₂如上定义的式(IV)的烯胺酮：与胍或其盐反应，然后，(h)在酸性条件下，水解所得到的其中R₁和R₂如上定义的式(V)的化合物的氰基，以得到如上述定义的盐形式的式(I)的酰胺；和，如果需要，在碱性条件下将所得到的盐转化为游离碱。