[发明专利]NO修饰的蛋白酶抑制剂的抗肿瘤性能无效
| 申请号： | 200980130324.4 | 申请日： | 2009-07-30 |
| 公开（公告）号： | CN102131501A | 公开（公告）日： | 2011-07-20 |
| 发明（设计）人： | F·尼科莱蒂;Y·阿尔-阿贝德;G·加罗塔 | 申请（专利权）人： | 加尼尔免疫治疗公司 |
| 主分类号： | A61K31/00 | 分类号： | A61K31/00;A61K31/4725;C07D401/12;A61P31/18;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人： | 黄革生;林柏楠 |
| 地址： | 美国特*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | HIV蛋白酶抑制剂特别是沙奎那韦显示了强抗癌活性，但大量副作用局限了其应用。为了克服此毒性，通过NO共价连接修饰原始的化合物。在体外和体内比较了亲本和NO修饰药物的效力。在体外监视了NO修饰的沙奎那韦(Saq-NO)的抗癌活性，使用实验检测细胞活力、增殖、坏死、自噬和凋亡性细胞死亡、分化、细胞内分子例如细胞周期蛋白D3、p53和Akt的表达。在体内评估了所述化合物的抗肿瘤性能和毒性。Saq-NO去除了大量人和啮齿类动物肿瘤细胞系的活力，具有比亲本药物显著更低的IC50，并在体内显示了强抗黑色素瘤作用。与沙奎那韦不同，在体外和体内未检测到针对原代细胞的毒性。Saq-NO通过诱导细胞周期阻滞永久的降低细胞增殖，并伴随少量肿瘤细胞死亡。与增殖抑制相协调的是p53的强烈活化以及C6和B16分别向少突胶质细胞或“Schwan”样细胞的分化。与沙奎那韦抑制Akt信号传导的一般特征相反，Saq-NO处理导致瞬时和强烈的Akt上调。亲本和修饰化合物之间的这种拮抗作用可能对沙奎那韦从有毒至完全无毒药物的转化至关重要。 | ||
| 搜索关键词： | no 修饰 蛋白酶 抑制剂 肿瘤 性能 | ||
【主权项】：
HIV蛋白酶抑制剂的硝酸酯。
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