[发明专利]用于制备凋亡启动子ABT-263的方法

摘要

凋亡启动子N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)的制备方法。式(I)。

主权项

一种用于制备N‑(4‑(4‑((2‑(4‑氯苯基)‑5,5‑二甲基‑1‑环己‑1‑烯‑1‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)苯甲酰基)‑4‑(((1R)‑3‑(吗啉‑4‑基)‑1‑((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)‑3‑((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括：(a) 使以下反应：4,4‑二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到(2E)‑2‑(羟基亚甲基)‑4,4‑二甲基环己酮并且分离或不分离(2E)‑2‑(羟基亚甲基)‑4,4‑二甲基环己酮；(b) 使以下反应：(2E)‑2‑(羟基亚甲基)‑4,4‑二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基醚保护基试剂而得到第一被保护的(2E)‑2‑(羟基亚甲基)‑4,4‑二甲基环己酮并且分离或不分离第一被保护的(2E)‑2‑(羟基亚甲基)‑4,4‑二甲基环己酮；(c) 使以下反应：第一被保护的(2E)‑2‑(羟基亚甲基)‑4,4‑二甲基环己酮和4‑氯苯基溴化镁，而得到第一被保护的(2E)‑1‑(4‑氯苯基)‑2‑(羟基亚甲基)‑4,4‑二甲基环己醇；和分离或不分离第一被保护的(2E)‑1‑(4‑氯苯基)‑2‑(羟基亚甲基)‑4,4‑二甲基环己醇；和(d) 使以下反应：第一被保护的(2E)‑1‑(4‑氯苯基)‑2‑(羟基亚甲基)‑4,4‑二甲基环己醇和第一酸而得到2‑(4‑氯苯基)‑5,5‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑甲醛并且分离或不分离2‑(4‑氯苯基)‑5,5‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑甲醛；(e) 使以下反应：2‑(4‑氯苯基)‑5,5‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑甲醛，4‑哌嗪‑1‑基苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离4‑(4‑((2‑(4‑氯苯基)‑5,5‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)苯甲酸乙酯；(f) 使以下反应：4‑(4‑((2‑(4‑氯苯基)‑5,5‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4‑(4‑((2‑(4‑氯苯基)‑5,5‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)苯甲酸；和(g) 使以下反应：4‑(4‑((2‑(4‑氯苯基)‑5,5‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)苯甲酸，4‑(((1R)‑3‑吗啉‑4‑基‑1‑((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)‑3‑((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离N‑(4‑(4‑((2‑(4‑氯苯基)‑5,5‑二甲基‑1‑环己‑1‑烯‑1‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)苯甲酰基)‑4‑(((1R)‑3‑(吗啉‑4‑基)‑1‑((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)‑3‑((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。