[发明专利]用于改良的治疗特征的抗体的结构变体

摘要

本发明提供了置换的人源化的、嵌合的或人抗-CD20抗体或其抗原结合片段，和包含所述置换的抗体或其抗原结合片段的双特异性抗体或融合蛋白。所述抗体、融合蛋白或片段可用于治疗B-细胞障碍，例如B-细胞恶性肿瘤和自身免疫病、以及GVHD、器官移植排斥和溶血性贫血和冷球蛋白血症。氨基酸置换，尤其是在CDR3VH(CDRH3)的Kabat位置101处的天冬氨酸残基的置换，会导致改良的治疗性质，例如降低的解离速率、提高的CDC活性、提高的细胞凋亡、提高的B-细胞消除和在非常低剂量的提高的治疗效能。Veltuzumab（即掺入这样的序列变化的人源化的抗-CD20抗体）表现出与不同CDRH3序列的类似抗体相比提高的治疗效能，允许在静脉内或皮下施用时，在低至200mg或更小、更优选100mg或更小、更优选80mg或更小、更优选50mg或更小、最优选30mg或更小的裸抗体剂量达到疗效。

主权项

改良嵌合的、人源化的或人抗‑CD20抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括：在嵌合的、人源化的或人抗‑CD20抗体或其抗原结合片段的重链的第三个互补性决定区(CDR)序列中，产生至少一个氨基酸置换，以制备置换的抗体或其抗原结合片段，其中所述置换的抗体或其抗原结合片段具有至少一种选自下述的改良特性：更慢的离开速率、更慢的抗原解离速率、更高的CDC活性、更高的ADCC活性、更高的细胞凋亡活性、在没有交联存在下更大的在体外诱导细胞死亡的能力、和当给受试者施用CD20‑阳性的细胞时更大的在体内杀死或抑制CD20‑阳性细胞的生长的能力。