[发明专利]盐酸氮卓斯汀中间体N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法

摘要

本发明涉及一种N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为原料，在盐酸存在下加热回流制得4-甲氨基丁酸盐酸盐，加入到甲醇和氯化亚砜中进行单酯化反应制得4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐，再加入到丙烯酸甲酯、三乙胺和甲醇的溶液中反应制得双酯，将双酯与叔丁醇钾等金属有机醇环化反应得N-甲基六氢杂卓-4-酮，最后成盐结晶得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。本发明产品纯度和收率高，工艺操作简便，整个反应可使用单一溶剂，回收方便，废水量小，综合成本低，适用于大规模生产。

主权项

N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法，包括步骤如下：(1)将N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)在盐酸中加热回流3～8小时，冷却，减压蒸去盐酸，在10-15℃条件下用丙酮析晶，得4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)；所述N-甲基-2-吡咯烷酮与盐酸的摩尔比为1∶1.2～5；(2)将氯化亚砜滴加到无水甲醇中，温度-10℃～-15℃，滴加完毕反应3小时，再加入步骤(1)制得的4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)反应12小时，减压蒸馏甲醇，得4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)；所述氯化亚砜与无水甲醇的体积比1∶3.5-3.9；所述4-甲氨基丁酸盐酸盐(a)与氯化亚砜的摩尔比为1∶2～5；(3)将步骤(2)制得的4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(b)加入到丙烯酸甲酯、三乙胺和甲醇的溶液中回流4小时，减压蒸馏甲醇得双脂(c)；所述4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1.5～2.5；所述三乙胺与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1.2～2；(4)将步骤(3)制得双脂(c)溶于二甲苯或甲苯溶剂中，滴加到已搅拌回流30-40分钟的金属有机醇缩合剂中，蒸馏回收副产物有机醇，反应物冷却至10℃±1℃，在搅拌下加入碎冰与浓盐酸的混合物，搅拌20-30分钟，静止，分出酸层二甲苯层再用浓盐酸和水提取一次，合并酸层；所述双脂与金属有机醇的摩尔比为1∶1.5～3。(5)把步骤(4)的酸层加热回流6.5～7.5小时，反应物冷却至10℃±1℃，再加入冰块和萃取剂，在0℃±0.5℃温度下，用液碱调pH值至12.5～13.5，分出有机层，水层再用萃取剂提取一次，合并有机层，用清水反洗有机层一次并用无水硫酸钠干燥；(6)步骤(5)干燥后的有机层水浴减压蒸干，向剩余母液加入成盐溶剂溶解剩余物，冷却至10℃，再加入含盐酸25-30％的盐酸异丙醇，加到pH值约1～2，静置，于0℃结晶，过滤，于60℃减压干燥，得N-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐。