[发明专利]治疗HCV病症的方法

摘要

本发明涉及可用于治疗丙型肝炎或慢性丙型肝炎(HCV)的S1P受体激动剂。

主权项

1.S1P受体调节剂在制备用于抑制HCV复制的药物组合物中的用途，其中S1P受体调节剂是-式VII化合物其中R_1d和R_2d各自独立地为H或氨基保护基；R_3d为氢、羟基保护基或下式的基团；R_4d为C_1-4烷基；n_d为1-6的整数；X_d为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、式-D-CH₂-的基团(其中D为羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、芳基，或被至多3个选自如下定义的a组的取代基取代的芳基；Y_d为单键、C_1-10亚烷基、被至多3个选自a组和b组的取代基取代的C_1-10亚烷基、在碳链中部或末端具有O或S的C_1-10亚烷基，或被至多三个选自a组和b组的取代基取代的在碳链中部或末端具有O或S的C_1-10亚烷基；R_5d为氢、C_3-6环烷基、芳基、杂环基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的C_3-6环烷基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的芳基或被至多三个选自a组和b组的取代基取代的杂环基；R_6d和R_7d各自独立地为H或选自a组的取代基；R_8d和R_9d各自独立地为H或任选被卤素取代的C_1-4烷基；<a组>为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级脂族酰基、氨基、单-低级烷氨基、二-C_1-4烷氨基、酰氨基、氰基或硝基；且<b组>为C_3-6环烷基、芳基或杂环基，它们各自任选被至多三个选自a组的取代基取代；条件是，当R_5d为氢时，Y_d为单键或直链C_1-10亚烷基；-式VIII化合物其中R_1e、R_2e、R_3e、R_4e、R_5e、R_6e、R_7e、n_e、X_e和Y_e如JP-14316985中公开；-式IX化合物其中X_f为O、S、SO或SO₂；R_1f为卤素、三卤代甲基、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH₂-OH、CH₂-CH₂-OH、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C_1-4烷基或苯基-C_1-4烷氧基，其中各苯基任选被卤素、CF₃、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代；R_2f为H、卤素、三卤代甲基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、苯乙基或苄氧基；R_3f为H、卤素、CF₃、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、苄氧基或C_1-4烷氧基甲基；R_4f和R_5f各自独立地为H或下式的基团其中R_8f和R_9f各自独立地为H或任选被卤素取代的C_1-4烷基；且n_f为1-4的整数；-式X化合物其中Ar为苯基或萘基；m_g和n_g各自独立地为0或1；A选自COOH、PO₃H₂、PO₂H、SO₃H、PO(C_1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R_1g和R_2g各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C_1-4烷基；R_3g为H或任选被卤素或OH取代的C_1-4烷基；R_4g各自独立地为卤素或者任选被卤素取代的C_1-4烷基或C_1-3烷氧基；且R_g和M各自具有如WO03/062252A1中分别对B和C所示的含义之一；-如WO03/062248A2中公开的化合物，例如式XI化合物其中Ar为苯基或萘基；n为2、3或4；A为COOH、1H-四唑-5-基、PO₃H₂、PO₂H₂、-SO₃H或PO(R_5h)OH，其中R_5h选自C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、苯基、-CO-C_1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述的苯基或苯基部分是任选被取代的；R_1h和R_2h各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C_1-6烷基或苯基；R_3h为H或任选被卤素或/OH取代的C_1-4烷基；R_4h各自独立地为卤素、OH、COOH、C_1-4烷基、S(O)_0，1或2C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可以任选被1-3个卤素取代；且R_h和M各自具有如WO03/062248A2中分别对B和C所示的含义之一；-式XIIIa或XIIIb化合物，其中A_k为COOR_5k、OPO(OR_5k)₂、PO(OR_5k)₂、SO₂OR_5k、POR_5kOR_5k或1H-四唑-5-基，R_5k为H或C_1-6烷基；W_k为键、C_1-3亚烷基或C_2-3亚链烯基；Y_k为C_6-10芳基或C_3-9杂芳基，任选被1-3个基团取代，所述基团选自卤素、OH、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；卤素取代的C_1-6烷基和卤素取代的C_1-6烷氧基；Z_k为如WO04/103306A中所示的杂环基；R_1k为C_6-10芳基或C_3-9杂芳基，任选被C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-4烷基、C_3-9杂芳基、C_3-9杂芳基C_1-4烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基C_1-4烷基、C_3-8杂环烷基或C_3-8杂环烷基C_1-4烷基取代；其中R_1k的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以被1-5个选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素取代的-C_1-6烷基或-C_1-6烷氧基的基团取代；R_2k为H、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；且R_3k或R_4k各自独立地为H、卤素、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；及其N-氧化物衍生物或其前药；-式XIV或XV化合物或其生理上可接受的盐、酯、溶剂化物或水合物；-式I化合物，其中R₁为直链或支链(C_12-22)链，-其可以在链上具有选自双键、三键、O、S、NR₆的键或杂原子，其中R₆为H、C_1-4烷基、芳基-C_1-4烷基、酰基或(C_1-4烷氧基)羰基和羰基；和/或-其可以具有作为取代基的C_1-4烷氧基、C_2-4链烯氧基、C_2-4炔氧基、芳基C_1-4烷氧基、酰基、C_1-4烷氨基、C_1-4烷硫基、酰氨基、(C_1-4烷氧基)羰基、(C_1-4烷氧基)-羰基氨基、酰氧基、(C_1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基；或者R₁为：-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C_6-20)碳链；或-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C_1-30)碳链，其中所述的苯基烷基被如下基团取代：-任选被卤素取代的直链或支链(C_6-20)碳链；-任选被卤素取代的直链或支链(C_6-20)烷氧基链；-直链或支链(C_6-20)链烯氧基；-苯基-C_1-14烷氧基、卤代苯基-C_1-4烷氧基、苯基-C_1-14烷氧基-C_1-14烷基、苯氧基-C_1-4烷氧基或苯氧基-C_1-4烷基；-被C_6-20烷基取代的环烷基烷基；-被C_6-20烷基取代的杂芳基烷基；-杂环C_6-20烷基；或-被C_2-20烷基取代的杂环烷基；并且，其中烷基部分可以：-在碳链上具有选自双键、三键、O、S、亚磺酰基、磺酰基或NR₆的键或杂原子，其中R₆如上定义；和-具有作为取代基的C_1-4烷氧基、C_2-4链烯氧基、C_2-4炔氧基、芳基C_1-4烷氧基、酰基、C_1-4烷基-氨基、C_1-4烷硫基、酰氨基、(C_1-4烷氧基)羰基、(C_1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C_1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基；且R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地为H、C_1-4烷基或酰基；或其可药用盐或水合物；-式II化合物其中m为1-9且R’₂、R’₃、R’₄和R’₅各自独立地为H、C_1-6烷基或酰基；-式III化合物其中W为H；C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R”₄O(CH₂)_n；或被1-3个取代基取代的C_1-6烷基，所述的取代基选自卤素、C_3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基；X为H，未取代或被取代的具有p个碳原子的直链烷基，或者未取代或被取代的具有(p-1)个碳原子的直链烷氧基，例如被1-3个取代基取代，所述的取代基选自C_1-6烷基、OH、C_1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C_1-6烷氨基、酰氨基、氧代、卤代C_1-6烷基、卤素、未被取代的苯基和被1-3个选自如下的取代基取代的苯基：C_1-6烷基、OH、C_1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C_1-6烷氨基、酰氨基、卤代C_1-6烷基和卤素；Y为H、C_1-6烷基、OH、C_1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C_1-6烷氨基、酰氨基、卤代C_1-6烷基或卤素，Z₂为单键或具有q个碳原子的直链亚烷基；p和q各自独立地为1-20的整数，条件是6≤p+q≤23，m’为1、2或3，n为2或3；R”₁、R”₂、R”₃和R”₄各自独立地为H、C_1-4烷基或酰基；-式IVa或IVb化合物其中X_a为O、S、NR_1s或基团-(CH₂)_na-，该基团未被取代或被1-4个卤素取代；n_a为1或2，R_1s为H或(C_1-4)烷基，该烷基未被取代或被卤素取代；R_1a为H、OH、(C_1-4)烷基或O(C_1-4)烷基，其中烷基未被取代或被1-3个卤素取代；R_1b为H、OH或(C_1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R_2a各自独立地选自H或(C_1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R_3a为H、OH、卤素或O(C_1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；且R_3b为H、OH、卤素、(C_1-4)烷基且其中烷基未被取代或被羟基取代，或者O(C_1-4)烷基且其中烷基未被取代或被卤素取代；Y_a为-CH₂-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R_4a为(C_4-14)烷基或(C_4-14)链烯基；-式V化合物其中m_c为1、2或3；X_c为O或直键；R_1c为H；任选被OH、酰基、卤素、C_3-10环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C_1-6烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基；或任选被OH取代的苯基；R_2c为其中R_5c为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C_1-4烷基，且R_6c为H或任选被卤素取代的C_1-4烷基；R_3c和R_4c各自独立地为H、任选被卤素取代的C_1-4烷基或酰基，且R_c为C_13-20烷基，其可以在链上任选具有氧原子并且可以任选被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代；或式(a)基团其中R_7c为H、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，且R_8c为取代的C_1-20烷酰基，苯基C_1-14烷基，其中C_1-14烷基任选被卤素或OH取代，环烷基C_1-14烷氧基或苯基C_1-14烷氧基，其中环烷基或苯基环任选被如下基团取代：卤素，C_1-4烷基和/或C_1-4烷氧基，苯基C_1-14烷氧基-C_1-14烷基，苯氧基C_1-14烷氧基，或苯氧基C_1-14烷基；R_c也可以为式(a)基团，其中当R_1c为C_1-4烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基时，R_8c为C_1-14烷氧基；-式VI化合物其中n_x为2、3或4R_1x为H；任选被OH、酰基、卤素、环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C_1-6烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基；或任选被OH取代的苯基；R_2x为H、C_1-4烷基或酰基；R_3x和R_4x各自独立地为H、任选被卤素取代的C_1-4烷基或酰基；R_5x为H、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，且R_6x为被如下基团取代的C_1-20烷酰基：环烷基；环烷基C_1-14烷氧基，其中环烷基环任选被卤素、C_1-4烷基和/或C_1-4烷氧基取代；苯基C_1-14烷氧基，其中苯基环任选被卤素、C_1-4烷基和/或C_1-4烷氧基取代；当R_1x为被OH取代的C_2-4烷基时，R_6x还为C_4-14烷氧基，或当R_1x为C_1-4烷基时，R_6x还为戊氧基或己氧基；条件是，当R_5x为H或R_1x为甲基时，R_6x不为苯基-丁氧基；和如权利要求5中所定义的式VII至XV化合物；或其药理学上可接受的盐、酯、溶剂化物或水合物。