[发明专利]一种制备瑞苏伐他汀钙的方法

摘要

本发明提供了一种瑞苏伐他汀钙的制备方法。将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2氯嘧啶-5-甲醛和(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯进行缩合反应，再经过脱去羟基的硅醚保护基、立体选择性还原、与2，2-二甲氧基丙烷反应、与N-甲基甲磺酰胺缩合、脱丙叉保护、水解酯基以及成盐等步骤得到瑞苏伐他汀钙。本发明制备方法的收率稳定，试剂价格便宜，易于操作，有利于实现工业化生产。

主权项

1.一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：反应式如下：(1)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2氯嘧啶-5-甲醛化合物1和(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯化合物9在有机溶剂中进行缩合反应，得到(R，E)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-6-庚烯酸酯 化合物2；(2)(R，E)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-6-庚烯酸甲酯(化合物2)在有机溶剂中，酸性条件下，脱去羟基的硅醚保护基，得到(R，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯 化合物3；(3)在有机硼试剂存在下，(R，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯(化合物3)在无水处理的有机溶剂中，还原剂存在下，立体选择性地还原得到(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯 化合物4；(4)在酸的催化下，(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯(化合物4)与1.0-5.0倍摩尔量的2，2-二甲氧基丙烷进行反应，得到(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯 化合物5；(5)(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯(化合物5)和1.0-5.0倍摩尔量的N-甲基甲磺酰胺在有机碱和无机碱存在下进行缩合反应，得到(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯 化合物6；(6)在有机溶剂中，(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯(化合物6)酸性条件下，脱丙叉保护；然后，化合物7不经分离，在碱性条件下水解酯基，得到(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3，5二羟基-6-庚烯酸 化合物8；(7)化合物8与无机钙盐成盐，得到瑞苏伐他汀钙。