[发明专利]脲基类肽氨肽酶N抑制剂及其应用

摘要

脲基类肽氨肽酶N抑制剂及其应用。本发明提供了一类强效的类肽氨肽酶N抑制剂，可有效治疗氨肽酶N活性或表达异常的疾病。具体而言，本发明涉及具有通式(I)、(II)或(III)结构的类肽化合物，还涉及其各种光学异构体，药学上可接受的盐，溶剂合物以及前药。本发明还涉及含有式(I)、(II)或(III)结构类肽化合物的药物组合物及其制药用途。

主权项

1.通式(I)、(II)或(III)的化合物：其中，R₁是氢，各种天然或非天然氨基酸α碳上的取代基，这些氨基酸包括：各种α-氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、酪氨酸等等；各种β-氨基酸如β-氨基丙酸、β-氨基苯丙酸等等；γ-氨基酸如γ-氨基丁酸等，D-氨基酸如D型的甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、酪氨酸等等；其他氨基酸如各种δ-氨基酸；R₁’是氢，各种天然或非天然氨基酸α碳上的取代基，这些氨基酸包括：各种α-氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、酪氨酸等等；各种β-氨基酸如β-氨基丙酸、β-氨基苯丙酸等等；γ-氨基酸如γ-氨基丁酸等，D-氨基酸如D型的甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、酪氨酸等等；其他氨基酸如各种δ-氨基酸；R₂是氢，C1-12脂肪链烷基，芳香基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，芳基，杂芳基，或芳基C1-12烷基；X是异羟肟酸基，羧基；或C1-12脂肪链烷氧基，芳香氧基，芳基烷氧基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，C1-12脂肪链烷胺基，芳香胺基，芳基烷胺基，杂芳胺基，杂芳基烷胺基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-12烷基；Y是氢，芳酰基，杂芳酰基，芳基C1-6烷酰基，杂芳基C1-9烷酰基，C1-6烷酰基，芳磺酰基，杂磺酰基，芳基C1-6烷磺酰基或杂芳基C1-9烷磺酰基；各种用于保护氨基酸氨基的保护基，如叔丁氧羰基，苄氧羰基，芴甲氧羰基，2-联苯基-2-丙氧羰基，邻苯二甲酰亚胺基，对甲苯磺酰基，三苯甲基，甲酰基，乙酰基或三氟乙酰基。