[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙的制备新方法

摘要

本发明公开了一种制备瑞舒伐他汀钙的新方法。其特征在于以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合、氧化、还原、取代等一系列反应之后得到最终产品瑞舒伐他汀钙。该发明是一条经济、安全、高纯度、高收率路线，适合于工业化生产。

主权项

一种制备瑞舒伐他汀钙的新方法，其特征在于以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合反应得4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑5‑甲氧基羰基‑3，4‑2(1H)‑二氢嘧啶酮(I)；其次在反应釜中加入65～68％硝酸、亚硝酸钠，10～25℃下分批加入中间体I，经氧化反应得[4‑(4‑氟苯基)‑2‑羟基‑6‑异丙基‑5‑甲氧基羰基嘧啶(II)；接着以乙酸正丁酯、中间体II、无水碳酸钾为原料，氮气保护，及先后加入对甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸钾经取代反应得[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲磺酰基氨基)嘧啶‑5‑基]甲酸甲酯(III)；再以甲苯和中间体III为原料，加热搅拌使全溶，氮气保护冷却，滴加1.5mol/L的二异丁基氢化铝(DIBAL‑H)的甲苯溶液经还原反应，得[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲磺酰基氨基)嘧啶‑5‑基]甲醇(IV)；在反应釜中加入二氯甲烷和中间体IV，滴加三溴化磷经溴代反应，得N‑[5‑溴甲基‑4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑嘧啶‑2‑基]‑N‑甲基甲磺酰胺(V)；再往中间体V中加入甲苯加热全溶，加入二苯基甲氧基膦，经取代反应，得N‑[5‑(二苯基磷酰甲基)‑4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑嘧啶‑2‑基]‑N‑甲基甲磺酰胺(VI)；VI通过加入四氢呋喃及滴加NaHMDS经膦化反应得(6‑「2‑[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲磺酰基氨基)嘧啶‑5‑基]‑乙烯基」‑(4R，6S)‑2，2‑二甲基‑[1，3]二恶烷‑4‑基)‑乙酸叔丁酯(VII)；最后在反应釜中加入中间体VII、乙腈，反应，加入氯化钠固体，搅拌，溶解，分液后处理得最终产品瑞舒伐他汀钙。