[发明专利]一种氟康唑的新制备方法

摘要

一种氟康唑的新制备方法，涉及一种广谱抗真菌药物氟康唑的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用1，3-二溴丙酮作为原料，依次与乙二醇进行缩酮反应、与1H-1，2，4-三氮唑进行取代反应，然后再在强酸存在条件下进行水解反应，最后与预先制备的2，4-二氟溴苯的格式试剂进行反应制得氟康唑，本发明提出了一条全新的合成路线，各步反应条件易于操作、工艺简单，各步反应均为较常规操作，有效的避免了采用价格昂贵的原料，降低了产品的成本。

主权项

1.一种氟康唑的新制备方法，其特征在于：以式(Ⅰ)表示的氟康唑按照如下步骤获得：A.2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(Ⅱ)的制备在反应器中加入1，3-二溴丙酮1倍，甲苯4-8倍(重量比)，乙二醇0.31-0.38倍(重量比)和催化剂对甲基苯磺酸0.01-0.03倍(重量比)，升温至100℃搅拌反应，然后在此温度下回流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液升温至120℃蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压蒸馏收集℃/mmHg馏分，即2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(Ⅱ)。B.1，1’-(2，2-双亚甲基-双1H-1，2，4-三氮唑)-1，3-二氧戊烷(Ⅲ)的制备在反应器中加入二氯甲烷3-6倍(重量比)，在搅拌条件下加入1H-1，2，4-三氮唑0.53-0.59倍(重量比)，离子液体0.1倍(重量比)和碳酸钠0.81-0.90倍或者碳酸钾1.06-1.17倍(重量比)，室温搅拌1小时，然后滴加2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(Ⅱ)1倍，滴加过程中反应混合物不断搅拌，滴加完毕后升温至35℃继续搅拌反应10-20小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50℃除去溶剂，得到的残余物为1，1’-(2，2-双亚甲基-双1H-1，2，4-三氮唑)-1，3-二氧戊烷(Ⅲ)粗品，该步产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。此步骤中涉及的离子液体指的是3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐，1，3-二乙基咪唑硫酸氢盐和3-丁基-1-乙基咪唑硫酸氢盐中间的一种。C.1，3-二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丙酮(Ⅳ)的制备在反应器中加入1，1’-(2，2-双亚甲基-双1H-1，2，4-三氮唑)-1，3-二氧戊烷(Ⅲ)1倍，浓度为20％或者浓度为25％的盐酸溶液4-6倍(重量比)，搅拌均匀后加热至100℃反应24-36小时，反应结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用5％的氢氧化钠水溶液调节pH至12，然后混合液用二氯甲烷5倍(重量比)萃取2次，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50℃除去溶剂，得到1，3-二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丙酮(Ⅳ)粗品，经乙醇3倍(重量比)重结晶后得到精品1，3-二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丙酮(Ⅳ)。D.氟康唑(Ⅰ)的制备在反应器中加入3，5-二氟溴苯1.10-1.21倍(重量比)，无水四氢呋喃3-4倍(重量比)，镁屑0.13-0.15倍(重量比)和单质碘0.05倍(重量比)，加热至回流，引发反应后(单质碘颜色褪去)调节加热装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约4小时，制备好的3，5-二氟溴苯格式试剂待用。在另一反应器中加入1，3-二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丙酮(Ⅳ)1倍，无水四氢呋喃2-3倍(重量比)，搅拌均匀后滴加上述制备好的3，5-二氟溴苯格式试剂，滴加过程保持混合物温度不超过50℃，滴加完毕后继续室温搅拌反应8-10小时，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯3倍(重量比)萃取2次，合并有机相，后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至80℃除去溶剂，得到氟康唑(Ⅰ)粗品，粗品用75％的异丙醇水溶液3倍(重量比)重结晶，得到精品氟康唑(Ⅰ)。