[发明专利]三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X、A和B如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对脂酶和/或PI3-激酶-相关性蛋白激酶、特别是PI3激酶和/或mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。

主权项

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中X为氧原子，硫原子，或NR¹⁵；A为氮原子，或CR⁷；B为氮原子，或CR⁸；R¹为氢原子，或未被取代或任选被1-5个R⁹取代的C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基、芳基、杂环基；R²为氢原子，或未被取代或任选被1-5个R⁹取代的C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂环基；R³为氢原子，羟基，羧基，-(CH₂)_nNR^10aR^10b，-(CH₂)_nC(O)R¹¹，-(CH₂)_nS(O)_mR¹¹，-(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b，-(CH₂)_nNR^10aS(O)_mR¹¹，-(CH₂)_nC(O)(CH₂)_nNR^10aR^10b，-(CH₂)_nOC(O)R¹¹，-(CH₂)_nC(O)OR¹¹，-(CH₂)_nNR^10aC(O)R¹¹，-(CH₂)_nNR^10aC(O)NR^10aR^10b，或未被取代或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；R⁴、R⁶分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R⁹取代的C_1-6烷基，或R⁴和R⁶相互连接形成C_3-8环烷基或杂环基；R⁵为氢原子，-(CH₂)_nS(O)_mR¹¹，或未被取代或任选被1-3个R⁹取代的C_1-6烷基；R⁷、R⁸分别独立的为氢原子，卤素原子，氰基，羟基，羧基，-(CH₂)_nNR^10aR^10b，-(CH₂)_nC(O)R¹¹，-(CH₂)_nS(O)_mR¹¹，-(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b，-(CH₂)_nNR^10aS(O)_mR¹¹，-(CH₂)_nC(O)(CH₂)_nNR^10aR^10b，-(CH₂)_nOC(O)R¹¹，-(CH₂)_nC(O)OR¹¹，-(CH₂)_nNR^10aC(O)R¹¹，-(CH₂)_nNR^10aC(O)NR^10aR^10b，或未被取代或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；R⁹为卤素原子，羟基，氰基，羧基，-(CH₂)_nNR^10aR^10b，-(CH₂)_nC(O)R¹¹，-(CH₂)_nS(O)_mR¹¹，-(CH₂)_nS(O)_mNR^10aR^10b，-(CH₂)_nNR^10aS(O)_mR¹¹，-(CH₂)_nC(O)(CH₂)_nNR^10aR^10b，-(CH₂)_nOC(O)R¹¹，-(CH₂)_nC(O)OR¹¹，-(CH₂)_nNR^10aC(O)R¹¹，-(CH₂)_nNR^10aC(O)NR^10aR^10b，或未被取代或任选被1-3个R¹²取代的C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、芳基、杂环基；R^10a、R^10b分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R¹²取代的C_1-6烷基、C_3-8环烷基，芳基、杂环基；R¹¹为未被取代或任选被1-3个R¹²取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、芳基、杂环基；R¹²为羟基，卤素原子，氰基，三氟甲基，C_1-6烷基，C_2-8烯基，C_2-8炔基，C_1-6烷氧基，C_3-8环烷基，芳基，杂环基，-(CH₂)_nNR^13aR^13b，-(CH₂)_nC(O)R¹⁴，-(CH₂)_nC(O)NR^13aR^13b，-(CH₂)_nS(O)_mR¹⁴，-(CH₂)_nS(O)_mNR^13aR^13b，-(CH₂)_nNR^13aS(O)_mR¹⁴，-(CH₂)_nOC(O)R¹⁴，-(CH₂)_nNR^13aC(O)R¹⁴，或-(CH₂)_nNR^13aC(O)NR^13aR^13b；R^13a、R^13b分别独立的为氢原子，C_1-6烷基，C_3-8环烷基，芳基，或杂环基；R¹⁴为C_1-6烷基，C_3-8环烷基，芳基，或杂环基；R¹⁵为氢原子，或C_1-6烷基；m为1或2；n为0～4。