[发明专利]一种手性5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法

摘要

一种手性-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，是以N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸为原料，以氯甲酸酯或膦酰氯为羧基活化剂，以有机碱为缚酸剂，在惰性气体氮气保护下于无水有机溶剂中进行反应，最后加入硫源并升温至20～70℃进行环合反应即可制得。本发明的优点是：使用容易获取的金属硫氢化物为硫源，制备(1S，4S)-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮，具有工时短、能耗低、工艺条件温和、适合规模化工业生产的积极效果。特别是金属硫氢化物一般由含有硫化氢气体的工业尾气生产，本专利以金属硫氢化物为硫源，是一种相对“绿色”、“低碳”的制备方法。

主权项

一种手性‑5‑保护‑2‑硫杂‑5‑氮杂双环[2.2.1]庚‑3‑酮的制备方法，即立体构型为(1S，4S)‑5‑保护‑2‑硫杂‑5‑氮杂双环[2.2.1]庚‑3‑酮的制备方法，其特征在于是以N‑保护‑4R‑羟基‑2S‑脯氨酸为原料，以氯甲酸酯或膦酰氯为羧基活化剂，以有机碱为缚酸剂，在惰性气体氮气保护下于无水有机溶剂中进行反应，步骤如下：1)在‑30～15℃温度下，将N‑保护‑4R‑羟基‑2S‑脯氨酸和有机碱加入反应釜中，滴加羧基活化剂，制得混酐反应液，N‑保护‑4R‑羟基‑2S‑脯氨酸、有机碱和羧基活化剂的摩尔比为1∶1～2∶1～2；2)在‑30～15℃温度下，在向上述混酐反应液中加入有机碱后，再滴加磺酰氯，制得磺酯化混酐反应液，N‑保护‑4R‑羟基‑2S‑脯氨酸、有机碱和磺酰氯的摩尔比为1∶1～2∶1～2；3)在‑30～15℃温度下，向上述磺酯化混酐反应液中加入硫源水溶液，升温至20～70℃进行环合反应，即可制得目的物，N‑保护‑4R‑羟基‑2S‑脯氨酸与硫源的摩尔比为1∶1～2；所述N‑保护‑4R‑羟基‑2S‑脯氨酸中的N‑保护基为苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、异丙氧羰基、烯丙氧羰基、二甲氧基膦酰基、二乙氧基膦酰基、二异丙氧基膦酰基、二苯氧基膦酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、苄基、C1～C9烷基或C1～C9酰基；所述无水有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2‑二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃或二氧六环；所述硫源为硫氢化锂、硫氢化钠、硫氢化钾、硫氢化钙、硫氢化镁、硫氢化锌、硫氢化铁、硫氢化亚铁、硫氢化铝、或硫氢化钡；所述制备混酐反应液、磺酯化混酐反应液或加入硫源的步骤中，加入相转移催化剂或酰化催化剂，相转移催化剂选自季铵盐、季膦盐，所述季铵盐为苄基三甲基氟化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基碘化铵、苄基三甲基氢氧化铵、苄基三甲基硫酸氢铵、苄基三乙基氟化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三乙基氢氧化铵、苄基三乙基硫酸氢铵、苄基三丁基氟化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三丁基碘化铵、苄基三丁基氢氧化铵、苄基三丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵或十六烷基三甲基氯化铵；所述季膦盐为三苯基苄基氯化膦、三苯基苄基溴化膦、四丁基氯化膦或四丁基溴化膦；所述酰化催化剂为4‑二甲胺基吡啶。