[发明专利](1S,2R)-米那普仑的合成方法

摘要

本发明涉及合成(1S，2R)-米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法，其包含如下连续步骤：(a)苯乙腈和(R)-表氯醇在含有碱金属的碱存在的条件下反应，后经碱处理、酸处理，得内酯；(b)在路易斯酸-胺复合物存在的条件下，该内酯与MNEt2(M代表碱金属)或NHEt2反应，得到酰胺醇；(c)该酰胺醇与氯化亚砜反应，得到氯化酰胺；(d)该氯化酰胺与邻苯二甲酰亚胺盐反应，得到邻苯二甲酰亚胺衍生物；(e)将邻苯二甲酰亚胺衍生物的邻苯二甲酰亚胺基团进行水解，得到(1S，2R)-米那普仑；(f)在药学上可接受的酸存在的条件下，将(1S，2R)-米那普仑在适宜的溶剂系统中成盐。

主权项

1.一种合成具有如下通式(I)的(1S，2R)-米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法：该方法包含如下的连续步骤：(a)苯乙腈和(R)-表氯醇在含有碱金属的碱存在的条件下反应，随后经碱处理、酸处理，得到如以下通式(II)所示的内酯：(b)在路易斯酸-胺复合物存在的条件下，由上步(a)获得的内酯(II)与MNEt₂，其中M代表碱金属，或NHEt₂反应，得到如以下通式(III)所示的酰胺醇，其中胺选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N’二甲基哌嗪和六亚甲基四胺：(c)由上步(b)获得的如以下通式(III)所示的酰胺醇与氯化亚砜反应，得到如以下通式(IV)所示的氯化酰胺：(d)由上步(c)获得的如通式(IV)所示的氯化酰胺与邻苯二甲酰亚胺盐反应，例如钾盐，得到如以下通式(V)所示的邻苯二甲酰亚胺衍生物：(e)将由上步(d)获得的如通式(V)所示的邻苯二甲酰亚胺衍生物的邻苯二甲酰亚胺基团进行水解，得到(1S，2R)-米那普仑；及(f)在药学上可接受的酸存在的条件下，将由上步(e)获得的(1S，2R)-米那普仑在适宜的溶剂系统中成盐。