[发明专利]合成巴多昔芬乙酸酯及其中间体的方法

摘要

本发明提供合成药用化合物例如(1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸的有效方法，此化合物通常称为巴多昔芬乙酸酯(式IX)，其中使用式III的氰基甲氧基苄基卤化物，其中X＝卤素，例如Cl、F、Br、I；G＝任何给电子取代基或吸电子取代基。

主权项

一种合成巴多昔芬乙酸酯(式IX)的方法，包括以下步骤：a.用氯乙腈在碳酸钾和丙酮的存在下将4‑羟基苄基醇(式I)的酚羟基烷基化以形成4‑羟基甲基‑苯氧基乙腈(式II)；b.在亚硫酰氯和甲苯的存在下将4‑羟基甲基苯氧基乙腈(式II)转化成4‑氯甲基苯氧基乙腈(式III)；c.用4‑氯甲基苯氧基乙腈(式III)在氨基钠和二甲基甲酰胺的存在下将式IV化合物进行N‑烷基化以形成{4‑[5‑苄氧基‑2‑(4‑苄氧基‑苯基)‑3‑甲基‑吲哚‑1‑基甲基]‑苯氧基}‑乙腈(式V)；d.在氢氧化钠存在下于90‑100℃将{4‑[5‑苄氧基‑2‑(4‑苄氧基‑苯基)‑3‑甲基吲哚‑1‑基甲基]‑苯氧基}‑乙腈(式V)水解成{4‑[5‑苄氧基‑2‑(4‑苄氧基‑苯基)‑3‑甲基‑吲哚‑1‑基甲基]‑苯氧基}‑乙酸(式X)；e.使{4‑[5‑苄氧基‑2‑(4‑苄氧基‑苯基)‑3‑甲基‑吲哚‑1‑基甲基]‑苯氧基}‑乙酸(式X)与1，1′‑羰基二咪唑和六亚甲基亚胺反应形成1‑氮杂环庚烷‑1‑基‑2‑{4‑[5‑苄氧基‑2‑(4‑苄氧基‑苯基)‑3‑甲基吲哚‑1‑基甲基]‑苯氧基}‑乙酮(式XI)；f.在硼烷存在下将1‑氮杂环庚烷‑1‑基‑2‑{4‑[5‑苄氧基‑2‑(4‑苄氧基‑苯基)‑3‑甲基吲哚‑1‑基甲基]‑苯氧基}‑乙酮(式XI)还原形成1‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基)‑苄基]‑5‑苄氧基‑2‑(4‑苄氧基‑苯基)‑3‑甲基‑1H‑吲哚(式XII)；g.将1‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基)‑苄基]‑5‑苄氧基‑2‑(4‑苄氧基‑苯基)‑3‑甲基‑1H‑吲哚(式XII)催化氢化成巴多昔芬游离碱(式VIII)；h.将巴多昔芬游离碱(式VIII)转化成巴多昔芬乙酸酯(式IX)。