[发明专利](±)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯的拆分

摘要

本发明涉及一种(±)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯的拆分方法，以分离MTP(微粒体甘油三酸酯转移蛋白)抑制剂(2S)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]-乙酸甲酯，以及使(2R)-苯基[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)-2-联苯基]羰基]氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酸甲酯外消旋化的差向异构化方法。

主权项

一种将(2S)‑苯基[4‑[4‑[[[4′‑(三氟甲基)‑2‑联苯基]羰基]氨基]苯基]‑1‑哌啶基]乙酸甲酯或其药学上可接受的盐从(±)‑苯基[4‑[4‑[[[4′‑(三氟甲基)‑2‑联苯基]羰基]氨基]苯基]‑1‑哌啶基]乙酸甲酯或其酸加成盐分离的方法，所述方法包括以下连续的步骤：a)将(±)‑苯基[4‑[4‑[[[4′‑(三氟甲基)‑2‑联苯基]羰基]‑氨基]苯基]‑1‑哌啶基]乙酸甲酯或其酸加成盐与适量的(S)‑N‑[(4‑甲氧基苯基)磺酰基]谷氨酸或其碱金属或碱土金属盐在合适的溶剂中在升高的温度下混合；b)将步骤a)的混合物冷却，收集沉淀的(2S)‑苯基[4‑[4‑[[[4′‑(三氟甲基)‑2‑联苯基]羰基]氨基]苯基]‑1‑哌啶基]乙酸甲酯.(S)‑N‑[(4‑甲氧基苯基)磺酰基]谷氨酸盐，放弃包含(2R)‑苯基[4‑[4‑[[[4′‑(三氟甲基)‑2‑联苯基]羰基]氨基]‑苯基]‑1‑哌啶基]乙酸甲酯.(S)‑N‑[(4‑甲氧基苯基)磺酰基]谷氨酸盐的滤液；和c)从所述沉淀的盐中释放(2S)‑苯基[4‑[4‑[[[4′‑(三氟甲基)‑2‑联苯基]羰基]‑氨基]苯基]‑1‑哌啶基]乙酸甲酯；并任选将(2S)‑苯基[4‑[4‑[[[4′‑(三氟甲基)‑2‑联苯基]羰基]氨基]苯基]‑1‑哌啶基]乙酸甲酯转化为药学上可接受的盐。