[发明专利]新颖的缀合物、其制备方法及其治疗用途有效
| 申请号： | 201080038575.2 | 申请日： | 2010-05-20 |
| 公开（公告）号： | CN102482238A | 公开（公告）日： | 2012-05-30 |
| 发明（设计）人： | H.博查德;M-P.布龙;A.康默康;J.张 | 申请（专利权）人： | 赛诺菲 |
| 主分类号： | C07D273/08 | 分类号： | C07D273/08;A61K31/395;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人： | 封新琴 |
| 地址： | 法国*** | 国省代码： | 法国;FR |
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| 摘要： |
本发明涉及与至少一个念珠藻素连接的式(I)靶向剂，其中R1为卤素原子且R2为-OH、由氨基酸AA衍生的酰基或(C1-C4)烷酰基氧基；或R1和R2一起形成环氧单元；AA表示天然或非天然氨基酸；R3为C1-C6)烷基；R4和R5都为H或一起形成在C13和C14之间的双键CH＝CH；R6和R7彼此独立为H或(C1-C6)烷基；R8和R9彼此独立为H或(C1-C6)烷基；R10为苯基母核上的至少一个取代基且选自H、-OH、(C1-C4)烷氧基、卤素原子、-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N((C1-C6)烷基)2；R11为苯基母核上的至少一个取代基且选自H和(C1-C4)烷基；靶向剂和念珠藻素衍生物共价连接且连接位置在带有CR1单元的苯基母核的邻位(o)、间位(m)或对位(p)。 |
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| 搜索关键词： | 新颖 缀合物 制备 方法 及其 治疗 用途 | ||
【主权项】：
1.式(II)念珠藻素衍生物：![]()
其中■R1表示卤素原子且R2表示-OH、由氨基酸AA衍生的酰基或(C1-C4)烷酰基氧基；或可选择地，R1和R2形成环氧单元；●AA表示天然或非天然氨基酸；■R3表示(C1-C6)烷基；■R4和R5都表示H或一起形成在C13和C14之间的双键CH＝CH；■R6和R7彼此独立表示H或(C1-C6)烷基；■R8和R9彼此独立表示H或(C1-C6)烷基；■R10表示苯基母核上的至少一个取代基且选自H、-OH、(C1-C4)烷氧基、卤素原子、-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N((C1-C6)烷基)2；■R11表示苯基母核上的至少一个取代基且选自H和(C1-C4)烷基；■L表示在苯基母核的邻位(o)、间位(m)或对位(p)优选在苯基母核的对位的连接基且带有选自以下的单元RCG1：-G’X(CR13R14)t(OCH2CH2)y(CR15R16)u Q RCG1；-G’X(CR13R14)t(OCH2CH2)y-Y’-(CR15R16)u Q RCG1；-G’X(CR13R14)t(CR17＝CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)y Q RCG1；-G’X(CR13R14)t(OCH2CH2)y(CR17＝CR18)(CR15R16)u Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-苯基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-呋喃基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-噁唑基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-噻唑基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-噻吩基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-咪唑基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-哌嗪基-CO(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-哌啶基-甲基-NR12-CO(CR15R16)uY’Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-哌啶基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-哌啶基-NR12-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-三唑基-(CR15R16)u Y’QRCG1；-G’X(CR13R14)t-三唑基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-苯基-(CR15R16)u Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-呋喃基-(CR15R16)u Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-噁唑基-(CR15R16)u Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-噻唑基-(CR15R16)u Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-噻吩基-(CR15R16)u QRCG1；-G’X(CR13R14)t-咪唑基-(CR15R16)u Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-哌嗪基-(CR15R16)u Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-哌啶基-(CR15R16)u Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-哌啶基-甲基-NR12-(CR15R16)u Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-哌啶基-NR12-(CR15R16)u Q RCG1；-G’X(CR13R14)t-三唑基-(CR15R16)u Q RCG1；或-G”Y(CR13R14)t(OCH2CH2)y(CR15R16)u Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t(OCH2CH2)y-Y’-(CR15R16)u Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t(CR17＝CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)y Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t(OCH2CH2)y(CR17＝CR18)(CR15R16)u Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-苯基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-呋喃基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-噁唑基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-噻唑基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-噻吩基-(CR15R16)uY’Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-咪唑基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-哌嗪基-CO(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-哌啶基-甲基-NR12-CO(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-哌啶基-(CR15R16)u Y’QRCG1；-G”Y(CR13R14)t-哌啶基-NR12-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-三唑基-(CR15R16)u Y’Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-苯基-(CR15R16)u Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-呋喃基-(CR15R16)u Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-噁唑基-(CR15R16)u Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-噻唑基-(CR15R16)u Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-噻吩基-(CR15R16)u Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-咪唑基-(CR15R16)u Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-哌嗪基-(CR15R16)u QRCG1；-G”Y(CR13R14)t-哌嗪基-(CR15R16)u Q CCR1；-G”Y(CR13R14)t-哌啶基-(CR15R16)u Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-哌啶基-甲基-NR12-(CR15R16)u Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-哌啶基-NR12-(CR15R16)u Q RCG1；-G”Y(CR13R14)t-三唑基-(CR15R16)u Q RCG1；在所述结构式中G’表示-CH＝CH-或-(CH2)n-；G”表示-(CH2)n-；n表示范围为1至6的整数；X表示单键、-CO-、-COO-或-CONR12-，其中基团CO与G’连接；Y表示-O-、-OCO-、-OCOO-、-OCONR12-、-NR12-、-NR12CO-、-NR12CONR’12-、-NR12COO-或-S(O)q-，其中原子O和基团NR12与G”连接；q表示可以是0、1或2的整数；Y’表示-O-、-OCO-、-OCOO-、-OCONR12-、-NR12-、-NR12CO-、-NR12CONR’12-、-NR12COO-、-S(O)q-、-CO-、-COO-或-CONR12-；R12、R’12、R13、R14、R15、R16、R17和R18彼此独立表示H或(C1-C6)烷基；t、u和y表示范围可以是0至20的整数且t+u+y大于或等于1；在所述连接基具有式-G”Y(CR13R14)t(OCH2CH2)y-Y’-(CR15R16)u Q RCG1的情况下，若y为0且Q表示单键，则u不能为0；Q表示单键、(C1-C10)亚烷基或(OCH2CH2)i，其中i为具有以下范围的整数，所述范围为1至20，更具体为1至10，甚至更具体为1至8或1至6，且甚至更具体为2至5；■RCG1表示-SZa、-C(＝O)-ZbRb、![]()
或![]()
其中R12表示H或(C1-C6)烷基，更具体为甲基；或L选自：![]()
![]()
![]()
-ALK-SZa；或-(CH2)n-SZa；在所述结构式中■![]()
表示以下9种基团中的一种：![]()
■n表示范围为1至6的整数；■ALK表示(C1-C12)亚烷基；■R12和R’12彼此独立表示H或(C1-C6)烷基，更具体为甲基；■i表示具有以下范围的整数，所述范围为1至20，更具体为1至10，甚至更具体为1至8或1至6，且甚至更具体为2至5；或可选择地，L为式(IV)连接基：![]()
其中●(AA)w表示w个氨基酸AA通过肽键而连接在一起的序列；●w表示范围为1至12且优选为1至6的整数；●n表示范围为1至6的整数；●D表示以下单元中的一种：![]()
其中R12表示H或(C1-C6)烷基；R19、R20、R21和R22彼此独立表示H、卤素原子、-OH、-CN或(C1-C4)烷基；与(CH2)n连接的T表示NR12或O；V1表示O、S或NR12；V2表示CR22或N；V3、V4和V5彼此独立选自CR22和N；■Za表示H或-SRa，其中Ra表示(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基或(C3-C7)杂环烷基；■Zb表示单键、-O-或-NH-且Rb表示H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基或(C3-C7)杂环烷基。
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