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[发明专利]四取代的杂芳基化合物和它们作为MDM2和/或MDM4调节剂的用途无效

专利信息
申请号： 201080048250.2 申请日： 2010-08-24
公开（公告）号： CN102574785A 公开（公告）日： 2012-07-11
发明（设计）人： G·博尔德;P·菲雷;F·热西耶;J·卡伦;J·赫尔戈维奇李斯特万;K·马苏亚;A·沃佩尔 申请（专利权）人： 诺瓦提斯公司
主分类号： C07D207/34 分类号： C07D207/34;C07D231/14;C07D233/64;C07D233/84;C07D233/88;C07D233/90;A61K31/402;A61K31/415;A61K31/4164;A61K31/4178;C07D401/04;C07D401/12;C
代理公司： 北京市中咨律师事务所 11247 代理人： 陈润杰;黄革生
地址： 瑞士*** 国省代码： 瑞士;CH
权利要求书： 查看更多 说明书： 查看更多
摘要： 本发明涉及式(I)的四取代的杂芳基化合物，其中X1、X3和X4独立地为C或N；Y是C-H、N-H或N；其中X1、X3、X4和Y所表示的氮原子的总数为1或2；环A和B独立地选自苯基或吡啶；R1、R4、R’、R”、n和m如本文定义。这种化合物适于治疗由MDM2和/或MDM4及其变体的活性所介导的障碍或疾病。
搜索关键词： 取代 芳基化 它们 作为 mdm2 mdm4 调节剂 用途
【主权项】：
1.式(I)的化合物、或其互变异构体和/或N-氧化物和/或药学上可接受的盐，其中，X1、X3和X4独立地为C或N，Y是C-H、N-H或N，其中，X1、X3、X4和Y所表示的氮原子的总数为1或2；环A和B独立地选自苯基或吡啶，其中氯取代基独立地位于3位或4位；R1选自：氰基-氰基-甲基-羧基-C1-C2-烷基-羧基-C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N-羟基-氨基-羰基-N-羟基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷氧基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷氧基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C2-烷基-杂环基-C1-C7-烷基-羰基-甲酰基-羟基-C1-C2-烷基-杂环基-羰基-S-C1-C7-烷基-亚胺磺酰基-S-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-亚胺磺酰基-S-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-亚胺磺酰基-C1-C7-烷基-磺酰基-氨基-S-C1-C7-烷基-亚砜亚胺基-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-N-(C1-C7-烷氧基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-氨基-磺酰基-N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-肼基羰基-N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-膦酰基-C1-C7-烷基-膦酰基-二-C1-C7-烷基-膦酰基-，其中C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基基团未经取代或经1-4个选自以下的取代基取代：氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-N-芳基-氨基-N-芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-杂环基-杂环基-羰基-C3-C10-环烷基-羟基-氰基-卤素-卤代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-甲酰基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-羰基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-羧基-C1-C7-烷氧基-羰基-芳基-，且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基可以进一步如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7烷氧基所述被取代；且其中杂环基团未经取代或经1-4个选自以下的取代基取代：氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-杂环基-C3-C10-环烷基-氰基-卤素-卤代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-经保护的羟基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-芳基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-甲酰基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-羧基-C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-氧代(O＝)硫羰(S＝)，其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基可以进一步如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7烷氧基所述被取代，R4选自下述基团：经取代的C1-烷基-C2-C7-烷基-芳基-杂芳基-杂环基-C3-C10-环烷基-芳基-C1-C7-烷基-杂芳基-C1-C7-烷基-杂环基-C1-C7-烷基-C3-C10-环烷基-C1-C7-烷基-；其中取代基R4未经取代或经1-3个选自以下的取代基取代：羟基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-羰基-卤素-卤代-C1-C7-烷基-硝基-C1-C7-烷基-羰基-甲酰基-C1-C7-烷基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-肼基羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-N-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基-羰基-肼基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-N’-C1-C7-烷基-肼基-羰基-C1-C7-烷基--N-(C1-C7-烷基)-氨基-叔丁基-二苯基-硅氧基-杂环基-经保护的羟基-；其中作为上文定义的R4的取代基的一部分的C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基基团未经取代或经1-4个独立地选自以下的基团取代：氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-N-芳基-氨基-N-芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-杂环基-杂环基-羰基-C3-C10-环烷基-羟基-氰基-卤素-卤代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-甲酰基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-羰基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-羧基-C1-C7-烷氧基-羰基-芳基-，且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基基团可以如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基所述进一步被取代；且其中作为上文定义的R4的取代基的一部分的杂环基未经取代或经1-4个独立地选自以下的基团取代：氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-杂环基-C3-C10-环烷基-氰基-卤素-卤代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-经保护的羟基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-芳基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-甲酰基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-羧基-C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-氧代(O＝)硫羰(S＝)，且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基基团可以如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基所述进一步被取代；R’和R”独立地选自：羟基-C1-C7-烷氧基-卤素-卤代-C1-C7-烷基-氰基-C1-C7-烷基-羰基-甲酰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-杂环基-N-(羟基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N-(羟基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-羧基-；且其中A和B、或A或B是吡啶基，R’和R”也可以独立地选自＝O以形成如下基团，该基团可以进一步被如上所述的R’和R”取代，其中作为如上定义的R’或R”上的取代基的一部分的C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基基团未经取代或经1-4个独立地选自以下的基团取代：氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-N-芳基-氨基-N-芳基-N-C1-C7-烷基-氨基-杂环基-杂环基-羰基-C3-C10-环烷基-羟基-氰基-卤素-卤代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-甲酰基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-羰基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N’-(C1-C7-烷基)-氨基-羧基-C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-芳基-芳基-氨基-羰基-，其中所述芳基如本文所述任选地被取代；C3-C10-环烷基-氨基-羰基-杂环基-氨基-羰基-；且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基基团可以如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基所述进一步被取代；且其中作为如上定义的R’或R”上的取代基的一部分的杂环基未经取代或经1-4个独立地选自以下的基团取代：氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-杂环基-C3-C10-环烷基-氰基-卤素-卤代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-经保护的羟基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-芳基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-甲酰基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-羧基-C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-氧代(O＝)硫羰(S＝)，且其中作为这些取代基的一部分的C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基基团可以如上文对于C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基所述进一步被取代；且，n和m独立地为0至2，其中“芳基”指在环部分含有6-20个碳原子的芳族烃基基团；“杂环基”或“杂环”指不饱和、饱和或部分饱和的含有选自N、O和S的至少一个杂原子的环或环系，其中N和S可以任选地被氧化为不同的氧化态，且包括稠环、桥环和螺环；“环烷基”表示饱和的或部分不饱和的3-12个碳原子的单环、双环或三环烃基；“经保护的羟基”指携带羟基-保护团的羟基官能团；“杂芳基”表示不饱和的杂环或环系，其再环中携带最高可能数量的共轭双键；芳基未经取代或经1-4个独立地选自以下的取代基取代：C1-C7-烷基-卤代-C1-C7-烷基-羟基-C1-C7-烷基-C3-C10-环烷基-卤素-羟基-经保护的羟基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-氧基-芳基-羰基-氧基-芳基-氧基-杂环基-氧基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基C1-C7-烷氧基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷氧基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-芳基-C1-C7-烷基-氨基-硫代-C1-C7-烷基-硫基-芳基-硫基-芳基-C1-C7-烷基-硝基-氰基-羧基-C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-甲酰基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-N-(C1-C7-烷基-羰基)-N-C1-C7-烷基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-亚磺酰基-C1-C7-烷基-磺酰基-氨基-磺酰基-N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-N，N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-芳基-三甲基硅烷基-乙氧基甲基杂环基-，杂环基、杂环和杂芳基各自独立地为未经取代或经1-4个取代基取代，所述取代基选自对芳基所述的取代基，且也可以任意地被独立地选自氧代(O＝)和硫羰(S＝)的取代基所取代。
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