[发明专利]用于制备取代的1-O-酰基-2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖的方法

摘要

本发明涉及一种用于制备具有式I的1-O-酰基-2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖的方法及其中间体，其中R₁表示-C(O)-C₁-C₆-烷基或-C(O)-芳基；以及R₂表示C₁-C₆-烷基、C₁-C₄-全氟烷基或芳基。

主权项

1.一种用于制备式I的化合物的方法，其中R₁表示-C(O)-C₁-C₆-烷基或-C(O)-芳基；和R₂表示C₁-C₆-烷基、C₁-C₄-全氟烷基或芳基，所述方法包括以下步骤：(1)在0.5-10摩尔当量的式A(AlH₄)或A(BH₄)的氢化物供体存在下，其中A是碱金属，将式IV的来苏糖酸内酯还原，其中R₆表示C₁-C₆-烷基或芳亚甲基；和R₇和R₈独立地表示氢、C₁-C₆-烷基、C₁-C₄-全氟烷基或芳基，以获得式V的二醇：(2)在至少2摩尔当量的叔胺或吡啶存在下，所述式V的二醇与至少2摩尔当量的磺酰氯R₉-SO₂Cl或磺酸酐R₉-SO₂-O-SO₂-R₉反应，其中R₉表示C₁-C₆-烷基、C₁-C₄-全氟烷基或芳基，以获得式VI的化合物：(3)在50℃以上的温度下，在极性非质子溶剂中，所述式VI的二磺酸酯与至少1摩尔当量的硫化钠(Na₂S)反应，以获得式VII的硫代呋喃糖：(4)用0.01-5摩尔当量的选自无机酸、烷磺酸、芳基磺酸、全氟磺酸和全氟烷羧酸的组中的酸，在水与选自醚、醇和芳烃的组中的有机溶剂的溶剂混合物中，将所述式VII的硫代呋喃糖转化成式VIII的二醇：(5)在至少0.2摩尔当量的式AH、A₂CO₃或A(OtBu)的碱存在下，其中A表示碱金属，将所述式VIII的二醇与1-2摩尔当量的式X₁-SO₂-X₂的二醇活化剂反应，其中X₁和X₂独立地表示Cl或咪唑基，以获得式IX的环状硫酸酯：(6)在0℃至30℃的温度下，将所述式IX的环状硫酸酯起初与1-3摩尔当量的式N(R₁₁)₄F的氟化铵反应，其中R₁₁表示C₁-C₆-烷基，并且将以这种方式获得的反应混合物与选自无机酸、烷基磺酸、芳基磺酸、全氟磺酸和全氟烷羧酸的组中的酸反应，以获得式X的醚：(7)在0℃至-80℃的温度下，将所述式X的醚在部分步骤a)中在至少1摩尔当量的卤化硼BY₃存在下反应，其中Y表示F、Cl或Br；在部分步骤b)中，将在部分步骤a)中获得的反应混合物与选自由C₁-C₆-烷醇、芳基烷醇和酚组成的组中的醇组分和选自脂族叔胺和吡啶的组中的碱的混合物反应，以获得式XI的二醇：(8)在至少2摩尔当量的选自脂族叔胺和吡啶的组中的碱的存在下，将所述式XI的二醇与至少2摩尔当量的酰基氯R₁-C₁或酸酐R₁-O-R₁反应，其中R₁表示-C(O)-C₁-C₆-烷基或-C(O)-芳基，以获得式XII的化合物：(9)在0℃至50℃的温度下，用0.5-1摩尔当量的式AHSO₅的碱金属过硫酸盐，在水与式R₉-C(O)-R₉’的酮的溶剂混合物中，氧化所述式XII的硫醚，以获得式XIII的亚砜，其中R₉和R₉’独立地表示C₁-C₆-烷基、C₁-C₄-全氟烷基或芳基，其中A⁺表示碱金属，(10)在30℃至100℃的温度下，在0.01-2摩尔当量的选自无机酸、烷磺酸、芳基磺酸、全氟磺酸和全氟烷羧酸的组中的质子酸存在下或在0.01-2摩尔当量的路易斯酸或芳亚甲基存在下，所述式XIII的亚砜与至少1摩尔当量的酸酐R₂-C(O)-O-C(O)-R₂反应，其中R₂表示C₁-C₆-烷基、C₁-C₄-全氟烷基或芳基。