[发明专利]新的喹唑啉衍生物

摘要

该公开内容涉及新的如说明书中定义的式(Ⅰ)的喹唑啉化合物和包含该新的化合物的组合物。这些化合物特别在抑制EGF受体络氨酸激酶、HER1络氨酸激酶和HER2络氨酸激酶的功能方面是有用的抗癌剂。因此，所述公开内容还涉及通过使用这些新的化合物或者包含该新的化合物的组合物，治疗过度增生性疾病或症状如各种癌症和良性前列腺增生(BPH)的方法。

主权项

1.一种式(I)的化合物或其立体异构体、前体药物或药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、氘、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、-L-R⁶、-OR⁷、-C(O)OR⁸、-OC(O)R⁹、-C(O)R¹⁰、-SR¹¹、-S(O)₂R¹²、-S(O)R¹²、-NR^aR^b和-NHC(O)R¹³，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；X和Y各自独立地选自由氢、氘、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、-C(O)OR⁸、-OC(O)R⁹、-C(O)R¹⁰、-SR¹¹、-S(O)₂R¹²、-S(O)R¹²、-NR^aR^b、-OR¹⁴、-O-L¹-R¹⁵、-N(R^x)C(O)R¹⁶、-O-(L²-O)_n-R¹⁸、(A)和(B)组成的组，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；n是0、1或者2；L是任选地包含一个以上的氘原子的C₁-C₄亚烷基；L¹是任选地包含一个以上的氘原子的C₁-C₄亚烷基；L²每次出现时独立地是任选地包含1个至4个氘原子的亚乙基；L³是任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或者亚乙基；L⁴是任选地包含一个以上的氘原子的C₁-C₃亚烷基；R^x每次出现时独立地是氢或者氘；R⁶选自氢、氘、C₁-C₄烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基、杂环基、-SR¹¹和-OR⁷，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；R⁷是氢、氘、C₁-C₆烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基、杂环基或者-L⁵-R²⁰，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；R⁸是氢、氘、C₁-C₆烷基或苄基，其中所述烷基和苄基各自可任选地包含一个以上的氘原子；R⁹是氢、氘、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；R¹⁰是氢、氘、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；R¹¹是氢、氘、C₁-C₆烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基、其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；R¹²是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、芳基、杂芳基或NR^cR^d，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；R¹³是任选地被独立地选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氧代基或-C(O)NR^cR^d的一个以上的取代基取代并且任选地包含一个以上的氘原子的C₃-C₆环烷基；R¹⁴选自氢、氘、C₁-C₆烷基、碳环基、杂环基和-L²-O-R¹⁸，其中所述烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；R¹⁵选自氢、氘、C₁-C₆烷基、碳环基、杂环基和-OR²¹，其中所述烷基、碳环基和杂环基各自可任选地包含一个以上的氘原子；R¹⁶选自和R^y和R^z各自独立地是氢或者氘；R¹⁷选自氢、氘、-L-R⁶、-L-OR⁷、-L-SR¹¹或-L-NR^eR^f；R¹⁸是-L⁵-O-R²²或者任选地包含一个以上的氘原子的C₁-C₆烷基；L⁵是各自任选地包含一个以上的氘原子的亚甲基或亚乙基；R¹⁹是任选地包含一个以上的氘原子的C₁-C₆烷基；R²⁰是各自任选地包含一个以上的氘原子的芳基或杂芳基；R²¹是任选地包含一个以上的氘原子的C₁-C₆烷基；R²²选自各自任选地被C₁-C₆烷基取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自可任选地包含一个以上的氘原子；R^a和R^b独立地选自氢、氘、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和苄基，其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和苄基各自可任选地包含一个以上的氘原子；R^c和R^d独立地是氢、氘、C₁-C₆烷基、苄基或芳基，其中所述烷基、芳基和苄基各自可任选地包含一个以上的氘原子；和R^e和R^f各自独立地是氢、氘、或者任选地包含一个以上的氘原子的C₁-C₄烷基；其中，任意所述芳基、杂芳基和苄基各自可任选地用独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基和硝基中的一个至五个取代基取代；其中，任意所述碳环基、环烷基或杂环基可任选地用独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基和氧代基中的一个以上的取代基取代；其中，各自所述烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和羟基各自可任选地包含一个以上的氘原子；和其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^x、X或Y中至少之一包含一个以上的氘原子，条件是：(a)当X和Y各自独立地是-O-L²-O-R¹⁸和R¹选自氢、氘、卤素、-OH、-OCD₃和-OCH₃时，R²或R⁴都不是氢、氘、卤素、CF₃、-C≡CH或-C≡CD；(b)当X是-O-L¹-R¹⁵、Y是-OR¹⁴、R¹⁵是4-吗啉基或者氘代吗啉基、R²或R⁴的任一种是氯时，R¹⁴不是氢、甲基或氘代甲基；(c)当X是-OR¹⁴、Y是-O-L¹-R¹⁵、R¹⁵是4-哌啶基或氘代4-哌啶基、L¹是亚甲基或者氘代亚甲基、R¹是溴和R³或R⁵是氟时，R¹⁴不是甲基或氘代甲基；和(d)当X是式(A)的基团、Y是氢或氘、R¹是-OR⁷和R¹⁹是甲基或者氘代甲基时，R⁷不是3-氟苄基或者氘代3-氟苄基。