[发明专利]用于制备他喷他多及相关化合物的中间体化合物和方法

摘要

本发明公开了用于制备3-[(1R,2R)-3-(二甲基-氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（他喷他多），其盐和式（A）的相关化合物，包括它们的立体异构体和药用盐的方法，以及在该方法中使用的某些中间体。

主权项

1.一种用于制备式（A）的化合物或其立体异构体、药用盐、或它们的组合的方法：所述方法包括步骤（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e）；或（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e）：a）1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮和式（I）的膦酸酯化合物之间的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯（HWE）反应，以获得式（II）的化合物：其中，每个R独立地为可选地被吸电子基团取代的烷基或芳基，优选地其中R为2,2,2-三氟乙基、苯基或邻甲苯基；R’为（i）-NR¹R²，其中R¹和R²均为烷基；（ii）-OR³，其中R³为烷基、芳基或烷基芳基；或（iii）能够转化为胺基的官能团，优选NMe₂基；以及R”为H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、烷基芳基或环烷基；b1）和c1）：氢化化合物（II）以获得式（III）的化合物：和可选地，当R’不是NMe₂时，将式（III）的化合物转化为式（IV）的化合物：或b2）和c2）可选地，当R’不是NMe₂时，将式（II）的化合物转化为式（V）的化合物；以及氢化化合物（V）以获得式（IV）的化合物：d）将在步骤（c1）或（c2）中所获得的式（IV）的化合物还原为式（VI）的化合物：以及e）将式（VI）的化合物转化为式（A）的化合物：