[发明专利]被取代的异喹啉酮类和喹唑酮类有效
| 申请号： | 201080064432.9 | 申请日： | 2010-12-21 |
| 公开（公告）号： | CN102770182A | 公开（公告）日： | 2012-11-07 |
| 发明（设计）人： | J·贝格豪森;N·布施曼;P·菲雷;F·热西耶;J·赫尔戈维奇李斯特万;P·霍尔策;E·雅各比;J·卡伦;K·马苏亚;C·皮索特索德曼;H·任;S·斯图兹 | 申请（专利权）人： | 诺瓦提斯公司 |
| 主分类号： | A61P35/00 | 分类号： | A61P35/00;A61K31/495;C07D401/04;C07D401/10;C07D401/12;C07D401/14;C07D405/04;C07D405/12;C07D409/12;C07D413/10;C07D413/12;C07D417/12;C07D |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人： | 宋卫霞;黄革生 |
| 地址： | 瑞士*** | 国省代码： | 瑞士;CH |
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| 摘要： |
本发明涉及式(I)的被取代的含氮二环杂环，其中Z是CH2或N-R4且X、R1、R2、R4、R6、R7和n如说明书中所定义。所述化合物适用于治疗由MDM2和/或MDM4或其变体的活性所介导的障碍或疾病。 |
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| 搜索关键词： | 取代 喹啉 酮类 | ||
【主权项】：
1.式(I)化合物或其可药用盐，![]()
其中Z是CH2或N-R4;X是卤素;R4选自H-C1-C7-烷基-;R6独立地选自H-R’O-(R’)2N-;R7独立地选自R’O-(R’)2N-；R’各自独立地选自H-C1-C7-烷基-C1-C7-链烯基-卤代-C1-C7-烷基-卤代-C1-C7-链烯基-C3-C12-环烷基-杂环基-芳基-羟基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-杂环基-C1-C7-烷基-芳基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-卤代-C1-C7-烷基-羰基-羟基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-C3-C12-环烷基-羰基-杂环基-C1-C7-烷基-羰基-芳基-C1-C7-烷基-羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-羰基-杂环基-羰基-芳基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-卤代-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-羟基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-C3-C12-环烷基-羰基-C1-C7-烷基-杂环基-羰基-C1-C7-烷基-芳基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-羟基-羰基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-C3-C12-环烷基-羰基-C1-C7-烷基-杂环基-羰基-C1-C7-烷基-芳基-羰基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-卤代-C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-卤代-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氰基；R1各自独立地选自卤素-氰基-硝基-C1-C7-烷基-C1-C7-链烯基-卤代-C1-C7-烷基-羟基-C1-C7-烷氧基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-氨基-羰基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-羟基-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-；n是0至2；R2选自(A)苯基、2-吡啶基和3-吡啶基其在相对于异喹啉酮或喹唑酮的对位被(R3)2N-Y-所取代其中Y不存在(是键)或者(R3)2N-Y-选自![]()
且其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：卤素-氰基-C1-C7-烷基-卤代-C1-C7-烷基-羟基-C1-C7-烷氧基-和羟基-C1-C7-烷基-；或者(B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在相对于异喹啉酮或喹唑酮的对位被选自以下的取代基所取代：氰基-卤素-硝基-C1-C7-烷基-卤代-C1-C7-烷基-羟基-C1-C7-烷基-羟基-羰基-C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷氧基-(C-键合的)-杂环基-其中(C-键合的)-杂环基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氰基；且任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：卤素-氰基-C1-C7-烷基-卤代-C1-C7-烷基-羟基-C1-C7-烷氧基-(C-键合的或N-键合的)杂环基-C1-C4-烷基-羟基-C1-C7-烷基-；或者(C)苯基，其在相对于异喹啉酮或喹唑酮的邻位被R3O-所取代且在对位或间位被选自以下的取代基所取代：甲基、氯、C1-C7-烷基-羰基-或C1-C7-烷氧基-羰基-；(D)(C-键合的)-杂环，其选自![]()
其中Z是4-6元杂环，其在对位和间位与苯基稠合、含有1-3个选自N、O或S的杂原子，其任选地被1-2个选自以下的另外的取代基所取代：卤素-氰基-C1-C7-烷基-卤代-C1-C7-烷基-羟基-C1-C7-烷氧基-羟基-C1-C7-烷基-；(E)吡嗪-2-基，其在5位被以下基团所取代:![]()
(F)哒嗪-3-基，其在6位被以下基团所取代:![]()
或(G)嘧啶-2-基，其在5位被以下基团所取代:![]()
其中R3各自独立地选自：H-C1-C7-烷基-羟基-C1-C7-烷基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-羰基N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-羰基(R5)2N-C3-C12-环烷基-(R5)2N-C1-C7-烷基-(R5)2N-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-(R5)2N-C3-C12-环烷基-羰基-R5O-C3-C12-环烷基-R5O-C1-C7-烷基-R5O-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-R5O-(C1-C7-烷基)-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-R5O-(羟基-C1-C7-烷基)-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-(R5)2N-CO-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-羟基羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-R5O-C3-C12-环烷基-羰基-(R5)2N-羰基-C1-C7-烷基-R5O-羰基-C1-C7-烷基-芳基-C1-C7-烷基-杂环基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-卤代-C1-C7-烷基-羰基-杂环基-羰基-芳基-羰基-C3-C12-环烷基-羰基-C3-C12-环烷基-C1-C7-烷基-杂环基-芳基-其中芳基、杂环基和C3-C12-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代：卤素-C1-C7-烷基-卤代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-C3-C12-环烷基-羰基-C1-C7-烷基-磺酰基-氨基-磺酰基-N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-氧代=或者两个R3与它们所连接的N一起可形成3-9元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1-3个选自以下的取代基所取代:卤素-羟基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-卤代-C1-C7-烷基-氧代=羟基-C1-C7-烷氧基-氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羟基-羰基-C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷基-磺酰基-杂环基-C1-C7-烷基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-；且R5各自独立地选自：H-C1-C7-烷基-羟基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-羰基-C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-磺酰基-氨基-磺酰基-N-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-杂环基-羰基-氨基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-羰基-N,N-二-C1-C7-烷基-氨基-羰基-C3-C12-环烷基-羰基-C1-C7-烷氧基-羰基-氨基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-羰基-N-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-羰基-C3-C12-环烷基-羟基-C3-C12-环烷基-或者两个R5与它们所连接N一起可形成3-9元杂环，其任选地包含1-4个选自N、O或S的另外的杂原子，所述杂环是未被取代的或被1至3个选自以下的取代基所取代：C1-C7-烷基-氧代=,C1-C7-烷基-羰基,C1-C7-烷基-磺酰基,羟基-C1-C7-烷基；条件是如果Z是CH2，n是0或1，且当存在时，R1是邻-氯代，且R2选自对-C1-C3-烷基-苯基-对-(卤代-C1-C3-烷基)-苯基-对-C1-C3-烷氧基-苯基-对-卤代-苯基-对-硝基-苯基-对-(C1-C3-烷氧基-羰基)-苯基-对-(羟基-羰基)-苯基-其中苯基任选地被1-2个另外的取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和甲基，则R6和R7不都是乙氧基或甲氧基，芳基是指苯基或萘基，且杂环基是指不饱和的、饱和的或部分饱和的环或环系统，其包含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，且包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中N和S还可以任选地被氧化，且其中，除非另外说明，杂环基可以在杂原子或碳原子处被连接。
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