[发明专利]一种4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法

摘要

一种4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，属于药物中间体制备技术领域。它由1-苯基-4-哌啶酮和苯胺以起始原料，经过7步反应合成。本发明原料中采用三甲基氰基硅烷替代了剧毒原料氰化钾或氰化钠，操作和管理更加方便；采用叔丁醇钾等其它碱替换了危险易燃试剂氢化钠，放大生产时安全性得到了提高；采用丙酸酐替换高刺激性的丙酰氯，实验的安全性、纯度和收率均有了较高的提升；采用硫酸二甲酯替代昂贵的碘甲烷，生产成本进一步控制；得到的产品4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的HPLC纯度可以达到99.7%，单一杂质小于0.1%，总收率可以达到23%；产品为盐酸盐，利于保存和运输。

主权项

1. 一种4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：1）以化合物1-苯基-4-哌啶酮和苯胺为起始原料，溶于质量为1-苯基-4-哌啶酮质量3-5倍的乙酸溶剂中，室温下在1-2小时内滴加三甲基氰基硅烷，控温在30-40℃之间，滴完后常温反应0.5-2小时，再用碱液调PH至碱性，有固体析出，过滤收集固体物即得到化合物（Ⅰ），所述的1-苯基-4-哌啶酮、苯胺、三甲基氰基硅烷投料摩尔比为1: 1.1: 1.05-1.1；2） 将步骤1）得到的化合物（Ⅰ）溶于酸中，控制温度在20-30℃搅拌反应10-24小时，反应结束后加入冰块，待析出白色固体，过滤收集，并将该固体溶于醇和水的混合溶剂中，再加入碱液调PH至碱性析出固体，过滤得到酰胺化合物（Ⅱ），所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种，其投料质量与化合物（Ⅰ）的质量比为5-10：1；3） 将步骤2）得到的化合物（Ⅱ）溶于高沸点醇溶剂中，再加入强碱，加热搅拌至160-180℃，反应10-24小时至无原料，加入冰水稀释，过滤除不溶物，滤液用酸调节PH至5-6之间析出固体，过滤，烘干得米白色固体即羧基化合物（Ⅲ），所述的高沸点醇溶剂为乙二醇或丙二醇，其投料质量与化合物（Ⅱ）的质量比为3-5: 1，所述的强碱与化合物（Ⅱ）的投料摩尔比为4- 5: 1；4） 将步骤3）中得到的化合物（Ⅲ）溶于无水四氢呋喃中，温度控制在28℃~32℃加入氢化锂铝进行还原，加完后加热回流反应1~2小时，至化合物（Ⅲ）反应完全后，经处理除去过量的氢化锂铝，离心过滤，滤液用重结晶试剂进行结晶处理，得到醇羟基化合物（Ⅳ），所述的氢化锂铝与化合物（Ⅲ）的投料摩尔比为1.5-2.0: 1，所述的溶剂无水四氢呋喃与化合物（Ⅲ）的质量比为4-5: 1； 5）将步骤4）中得到的化合物（Ⅳ）溶于溶剂中，室温下加入碱性试剂，并滴加硫酸二甲酯，滴完后室温反应20-25小时，反应结束后用碱液调PH至碱性，经萃取剂萃取后浓缩得到甲基醚化合物（Ⅴ），所述的化合物（Ⅳ）、硫酸二甲酯、碱性试剂投料摩尔比为1: 1.5~3: 2~5.4，所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇或二氯甲烷中的一种，其投料量与化合物（Ⅳ）的质量比为3-5：1；6）将步骤5）中得到的化合物（Ⅴ）溶于丙酸酐中，加热反应至120~140℃，反应4-8小时直至化合物（Ⅴ）消失后，再用碱液调节PH至碱性，经萃取剂浓缩后，得到游离态的化合物（Ⅵ）粗品，向该粗品中加入盐酸的醇溶液，形成的盐酸盐经重结晶溶剂进行结晶，即可以得到高纯度的化合物（Ⅵ），所述的化合物（Ⅴ）与丙酸酐投料摩尔比为1: 2-5； 7）将步骤6）中得到的化合物（Ⅵ）溶于有机溶剂中，加入5%- 10% Pd/C，在温度为55-65℃的高压釜中催化反应24~48小时，反应至无化合物（Ⅵ）时，用重结晶溶剂进行析晶，得到最终产品4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐（Ⅶ），所述的化合物（Ⅵ）与Pd/C的投料质量比为10: 1，所述的有机溶剂可以选择乙酸、乙醇或甲醇中的一种；其反应方程式如下：。