[发明专利]一种四取代烯烃及其吡唑衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了一种经由硫代多取代烯烃制备吡唑衍生物和治疗乳腺癌临床药物四取代烯烃(Z)-Tamoxifen的方法。在回流温度下，以易制备、具有结构多样性和多反应中心的α-羰基单硫缩烯酮为原料与亲核试剂肼进行缩合环化反应制备吡唑衍生物；在50℃与钯催化条件下，以α-羰基二硫缩烯酮为原料与芳基硼酸进行偶联反应制备四取代烯烃(Z)-Tamoxifen。与已报道的吡唑衍生物和(Z)-Tamoxifen的制备方法相比较，本发明产物区域选择性和立体选择性好、原料易得、操作简便、制备反应条件温和以及效率高。

主权项

1.一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物(1)结构式如下：1)取代基R¹为碳原子数1-10的烷基、苄基C₆H_5-aX_a-CH₂-和C₆H_5-aX_a-CHR″-之一，其中R″为碳原子数1-10的烷基、芳基C₆H_5-aX_a；或R¹为芳基C₆H_5-aX_a和萘基C₁₀H_8-bX_b之一；或R¹为六元、五元杂环芳基C₅H_4-cYX_c和C₄H_3-dYX_d之一；或R¹为带有六元、五元杂环芳基的甲基C₅H_4-cYX_c-CH₂-和C₄H_3-dYX_d-CH₂-之一；X为芳基或杂环上取代基团、Y为杂环内杂原子；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数，c为0-4的整数，d为0-3的整数；Y为N或O或S；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基；或R¹为烯丙基、芳基乙烯基和杂环芳基乙烯基之一；2)取代基R²为芳基C₆H_5-aX_a、萘基C₁₀H_8-bX_b之一、六元或五元杂环芳基C₅H_4-cYX_c和C₄H_3-dYX_d之一、芳基乙烯基和杂环芳基乙烯基；X为芳基或杂环上取代基团、Y为杂环内杂原子；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数，c为0-4的整数，d为0-3的整数；Y为N或O或S；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基；3)取代基R³为芳基C₆H_5-aX_a和萘基C₁₀H_8-bX_b之一、氢、苄基、吡啶基；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基；其中：杂环芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基；其特征在于：反应路线如下述反应式所示，以α-羰基单硫缩烯酮3为原料，在酸或者碱的作用下通过与肼(4)进行缩合环化反应，生成吡唑衍生物1；1)取代基R¹为碳原子数1-10的烷基、苄基C₆H_5-aX_a-CH₂-和C₆H_5-aX_a-CHR″-之一，其中R″为碳原子数1-10的烷基、芳基C₆H_5-aX_a；或R¹为芳基C₆H_5-aX_a和萘基C₁₀H_8-bX_b之一；或R¹为六元、五元杂环芳基C₅H_4-cYX_c和C₄H_3-dYX_d之一；或R¹为带有六元、五元杂环芳基的甲基C₅H_4-cYX_c-CH₂-和C₄H_3-dYX_d-CH₂-之一；X为芳基或杂环上取代基团、Y为杂环内杂原子；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数，c为0-4的整数，d为0-3的整数；Y为N或O或S；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基；或R¹为烯丙基、芳基乙烯基和杂环芳基乙烯基之一；2)取代基R²为芳基C₆H_5-aX_a、萘基C₁₀H_8-bX_b之一、六元或五元杂环芳基C₅H_4-cYX_c和C₄H_3-dYX_d之一、芳基乙烯基和杂环芳基乙烯基；X为芳基或杂环上取代基团、Y为杂环内杂原子；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数，c为0-4的整数，d为0-3的整数；Y为N或O或S；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基；3)取代基R²为芳基C₆H_5-aX_a和萘基C₁₀H_8-bX_b之一、氢、苄基、吡啶基；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基；4)取代基R⁴为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；其中：杂环芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基；其中：肼4为芳基肼、萘基肼、水合肼、苄基肼、2-吡啶基肼或其对应的盐酸盐；酸、碱为有机或无机酸、碱；反应溶剂为有机溶剂甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁醇和甲苯中的一种或二种以上；3与4的摩尔比为1∶1-1∶5；反应时间为1-24小时；反应温度为室温25-100℃；反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离，得到吡唑衍生物1。