[发明专利]预防HIV感染的嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及预防HIV感染的嘧啶衍生物。本发明涉及化合物在预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触而获得HIV感染的药物制备中的用途，其中该化合物是式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及其立体化学异构形式；其中包含-a¹＝a²-a³＝a⁴-和-b¹＝b²-b³＝b⁴-的环代表苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；也涉及包含所述化合物的药用组合物。

主权项

1.化合物在制备用于预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触而获得的HIV感染的药物中的用途，其中所述化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式具有下式其中-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示下式的二价基团-CH＝CH-CH＝CH-  (a-1)；-N＝CH-CH＝CH-   (a-2)；-N＝CH-N＝CH-    (a-3)；-N＝CH-CH＝N-    (a-4)；-N＝N-CH＝CH-    (a-5)；-b¹＝b²-b³＝b⁴-表示下式的二价基团-CH＝CH-CH＝CH-  (b-1)；-N＝CH-CH＝CH-   (b-2)；-N＝CH-N＝CH-    (b-3)；-N＝CH-CH＝N-    (b-4)；-N＝N-CH＝CH-    (b-5)；n是0、1、2、3或4；而在-a¹＝a²-a³＝a⁴-是(a-1)的情况下，则n也可以是5；m是1、2、3，而在-b¹＝b²-b³＝b⁴-是(b-1)的情况下，则m也可以为4；R¹是氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧羰基；被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基羰氧基取代的C_1-6烷基；被C_1-6烷氧羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基；每个R²独立地是羟基、卤代基、任选被氰基或-C(＝O)R⁶取代的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6链烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基、C_1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C_1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_PR⁶、-NH-S(＝O)_PR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶或下式的基团其中每个A₁独立地是N、CH或CR⁶；和A₂是NH、O、S或NR⁶；X₁是-NR⁵-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C_1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)_P-、-X₂-C_1-4链烷二基-或-C_1-4链烷二基-X₂-；X₂是-NR⁵-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)_P-；R³是NHR¹³；NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-NHR¹³；-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-R¹⁵；-CH＝N-NH-C(＝O)-R¹⁶；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷的取代基取代的C_1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷的取代基取代的C_1-6烷基，且其中结合相同碳原子的2个氢原子被C_1-4链烷二基置换；被羟基和第二个选自氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷的取代基取代的C_1-6烷基；任选被一个或多个各自独立地选自氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷的取代基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷的取代基取代的C_2-6链烯基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷的取代基取代的C_2-6炔基；-C(＝N-O-R⁸)-C_1-4烷基；R⁷或-X₃-R⁷；X₃是-NR⁵-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_P-、-X₂-C_1-4链烷二基-、-C_1-4链烷二基-X_2a-、-C_1-4链烷二基-X_2b-C_1-4链烷二基、-C(＝N-OR⁸)-C_1-4链烷二基-；其中X_2a是-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_P-；和，X_2b是-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_P-；R⁴是卤代基、羟基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨基羰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基羰基、甲酰基、氨基、一-或二(C_1-4烷基)氨基或R⁷；R⁵是氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧羰基；被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基羰氧基取代的C_1-6烷基；被C_1-6烷氧羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基；R⁶是C_1-4烷基、氨基、一-或二(C_1-4烷基)氨基或多卤代C_1-4烷基；R⁷是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环环系统可任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一-或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R⁸)、R^7a、-X₃-R^7a或R^7a-C_1-4烷基；R^7a是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环环系统可以任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一-或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R⁸)；R⁸是氢、C_1-4烷基、芳基或芳基C_1-4烷基；R⁹和R¹⁰各自独立地是氢；羟基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧羰基；氨基；一-或二(C_1-6烷基)氨基；一-或二(C_1-6烷基)氨基羰基；-CH(＝NR¹¹)或R⁷，其中每个上述C_1-6烷基基团可以任选并各自独立地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自羟基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、一-或二(C_1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_PR⁶、-NH-S(＝O)_PR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶、R⁷；或者R⁹和R¹⁰可以结合在一起形成下式的二价或三价基团-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-          (d-1)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-      (d-2)-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-        (d-3)-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-        (d-4)-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂-     (d-5)-CH₂-CH＝CH-CH₂-           (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH-        (d-7)R¹¹是氰基；任选被C_1-4烷氧基、氰基、氨基、一-或二(C_1-4烷基)氨基或氨基羰基取代的C_1-4烷基；C_1-4烷基羰基；C_1-4烷氧羰基；氨基羰基；一-或二(C_1-4烷基)氨基羰基；R¹²是氢或C_1-4烷基；R¹³和R¹⁴各自独立地是任选被氰基或氨基羰基取代的C_1-6烷基、任选被氰基或氨基羰基取代的C_2-6链烯基、任选被氰基或氨基羰基取代的C_2-6炔基；R¹⁵为被氰基或氨基羰基取代的C_1-6烷基；R¹⁶为被氰基或氨基羰基任选取代的C_1-6烷基，或者为R⁷；p是1或2；芳基是苯基或者被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一-或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨基羰基、R⁷或-X₃-R⁷。