[发明专利]加兰他敏不对称催化合成方法

摘要

本发明公开加兰他敏的对映选择性合成方法。本发明的方法是以邻香兰素为起始原料，通过对映选择性的Michael加成反应得到关键中间体，共经过十二步反应生成光学纯(-)-Galanthamine(加兰他敏)。

主权项

1.一种加兰他敏不对称催化合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将邻香兰素1溶于四氢呋喃，加入氢化钠反应后，加入酚羟基保护试剂，将所得酚羟基保护产物溶于甲醇或乙醇中后将醛基还原，将得到的苄醇中间体溶于二氯甲烷后与三乙胺和甲磺酰氯反应，得到苄位羟基甲磺酰化产物，然后将所得产物溶于DMF中，加入氰化钠生成氰基取代化合物2，其反应式如下：(2)将溶于四氢呋喃中的化合物2与氢化钠和酰化试剂R¹OAc反应得到α-芳基-α-氰基丙酮3，其反应式如下：(3)将溶于对二甲苯溶液中的α-芳基-α-氰基丙酮3和丙烯酸酯4在手性硫脲催化剂Cat.a作用下进行对映选择性Michael加成反应得到含有“全碳季碳手性中心”的加成产物5；将上述所得手性产物5溶于溶剂中，再在其中加入异丙醇和正己烷，混合均匀后于室温下静置结晶得到晶体5，其反应式如下：(4)将溶于四氢呋喃和叔丁醇的混合溶液中的晶体5在金属醇盐MO^tBu的作用下，通过酮酯缩合反应，得到取代1，3-环己二酮中间体，四氢呋喃和叔丁醇的体积比为2∶1至1∶2，然后在20℃下将产物直接溶于体积比为10∶1的甲苯与甲醇的混合溶液中，在酸的催化作用下，得到烯醇醚化合物6；室温下将化合物6溶于甲醇中，再在其中加入Luche还原试剂，再将经Luche还原得到的产物溶于体积比为5∶1的甲苯和二氯甲烷的混合溶液中，在质子酸作用下得到氢化二苯并呋喃化合物7；以上四步反应式如下：(5)将化合物7溶于苯中，加入乙二醇和单水合对甲苯磺酸，回流分水制得化合物8，其反应式如下：(6)将化合物8溶于溶剂中，-78℃下在二异丁基氢化铝作用下还原得到醛9，其反应式如下：(7)将醛9溶于硝基甲烷，在三乙胺作用下发生Henry反应，反应完去除溶剂，将剩余物重新溶于二氯甲烷中，在甲磺酰氯和三乙胺作用下消除羟基得到α，β-不饱和硝基化合物10，其反应式如下：(8)将化合物10溶于甲醇或乙醇，加入硼氢化钠还原得到饱和硝基化合物11，其反应式如下：(9)在0℃下将化合物11溶于四氢呋喃中，用氢化锂铝还原得到一级胺化合物，经萃取和去除溶剂所得产物重新溶于四氢呋喃中，在三乙胺和保护剂作用下反应得到氨基保护化合物12，其反应式如下：(10)将化合物12溶于1，2-二氯乙烷中，加入多聚甲醛和三氟乙酸，经Pictet-Spengler反应得到化合物13，其反应式如下：(11)将化合物13溶于二氯甲烷中，加入叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯反应生成区域选择性烯醇硅醚化合物；将所得烯醇硅醚化合物溶于乙腈中，在醋酸钯和对苯醌的作用下发生氧化反应，得到羰基α，β-位脱氢的烯酮产物14；以上两步反应式如下：(12)将化合物14溶于四氢呋喃中，加入还原剂进行还原反应生成光学纯(-)-Galanthamine，其反应式如下：