[发明专利]一种4-氯-2-三氟乙酰基苯胺及其类似物的简便高效合成方法

摘要

本发明涉及4-氯-2-三氟乙酰基苯胺及其类似物的新合成方法。4-氯-2-三氟乙酰基苯胺可作为合成抗艾滋药物依法韦仑的关键中间体。

主权项

1.一种4-氯-2-三氟乙酰基苯胺及其类似物的合成方法，所述的4-氯-2-三氟乙酰基苯胺及其类似物的结构通式如下所示：式(III)，式中Y为氢、F、Cl或Br；其特征是通过下述步骤(c)，步骤(a)和(c)，步骤(b)-(c)或者步骤(a)-(c)的四种步骤获得：(a)以式IV的苯胺为原料，与式V的三氟丙酮酸甲酯或乙酯在有机溶剂中或者不用有机溶剂，回流10-20小时得到式VI的3-羟基-3-三氟甲基吲哚-2-酮；苯胺与三氟丙酮酸的甲酯或乙酯的摩尔比为1∶(1-10)；其中所述Y₁为氢、F、Cl或Br，R¹为甲基或乙基；(b)当Y₁为氢时，式VI的化合物为式VII的3-羟基-3-三氟甲基吲哚-2-酮；在0-120℃下，在有机溶剂中，式VII的3-羟基-3-三氟甲基吲哚-2-酮与卤化试剂反应，加入四氯化锆催化，反应24-72小时得到式VIII的化合物，所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺；所述的式VI化合物与卤化试剂的摩尔比为1∶(1-3)；所述的式VI化合物与四氯化锆的摩尔比为1∶(0.02-0.2)；其中Y₂为Cl或Br；(c)在有机溶剂与水的混合溶剂中和0-100℃下，式VI或式VIII化合物在碱性条件下，加入氧化剂氧化开环反应0.5-24小时得到式III化合物；所述的式VI或式VII化合物与碱及氧化剂的摩尔比为1∶(1-10)∶(1-6)其中所述的碱为LiOH、NaOH或KOH；所述的氧化剂为K₃[Fe(CN)₆]、过氧叔丁醇或H₂O₂。