[发明专利]一种孟鲁司特钠的全新合成及其制备中间体

摘要

本发明提供了一种孟鲁司特钠的全新合成及其制备中间体。本发明一条合成路线是以(E)-3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙烯酰基苯甲酸酯(5)为原料，将其与硫代羧酸或其盐在手性催化剂催化下发生反应，得到手性中间体，高效的建立孟鲁司特钠的关键手性中心，手性中间体再经还原、格式反应，水解得到目标化合物孟鲁司特钠(1)；另一条以(E)-3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙烯酰基苯异丙醇(6)为原料，与硫代羧酸或其盐在手性催化剂催化下发生反应，得到手性中间体，手性中间体再经还原、水解得到目标化合物孟鲁司特钠(1)。本发明的原料易得，反应条件温和，操作简便，催化剂具有良好的稳定性和活性，易于回收和套用。本发明利用不对称催化的方法引入孟鲁司特钠的关键手性中心，可以使孟鲁司特钠便于大规模制备和生产。

主权项

1.一种孟鲁司特钠的全新合成，具体包括下列步骤：(a).以化合物2为原料，与3或4经缩合反应分别得到关键中间体5和6。其中R₁＝C_1-5烷基、C_1-5烷氧甲基、苄氧基，R₂＝H，C_1-5烷基、苄基，THP，C_1-5烷酰基；(b)以化合物5或6为原料，经不对称催化反应转化为化合物7或8，高效引入孟鲁司特钠的关键手性中心。其中R₁＝C_1-5烷基、C_1-5烷氧甲基、苄氧基，R₂＝H，C_1-5烷基、苄基，THP，C_1-5烷酰基；FG为羧基，酯基，氰基，酰胺基，4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑基，2-烷基-1，3-噁唑啉基。手性催化剂为：1-(3，5-双(三氟甲基苯基)-3-((6-甲氧基喹啉-4-基)(1S，2S，4S，5S)-5-乙烯基喹宁-2-基)甲基)脲；N-((S)-喹啉-4-基((1S，2S，4S，5S)5-乙烯基喹宁-2-基)甲基)-3，5-双(三氟甲基)苯磺酰胺；N-((S)-(6-甲氧基喹啉-4-基)((1S，2S，4S，5S)5-乙烯基喹宁-2-基)甲基)-3，5-双(三氟甲基)苯磺酰胺；3-((3，5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-4-(((1R，2R)-2-(哌啶-1-基)环己基)氨基)环丁烷-1，2-二酮；(4R)-3-((3，5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-4-((1R)-喹啉-4-基((1S，4S)-乙烯基喹宁-2-基)甲基)环丁烷-1，2-二酮；1-((3，5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-4-(((S)-喹啉-4-基((1S，2S，4S，5S)-5-乙烯基喹宁-2-基)甲基)氨基)环丁烷-1，2-二酮。 (c).将化合物7或8还原得到化合物9或10：其中R₁＝C_1-5烷基、C_1-5烷氧甲基、苄氧基，R₂＝H，C_1-5烷基、苄基，THP，C_1-5烷酰基；FG为羧基，酯基，氰基，酰胺基，4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑基，2-烷基-1，3-噁唑啉基。(d).将化合物9与格式试剂MeMgX反应得到化合物10：其中X为Cl、Br、I。FG为羧基，酯基，氰基，酰胺基，4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑基，2-烷基-1，3-噁唑啉基。(e).将化合物10在酸性条件下水解，然后用氢氧化钠处理得到目标化合物孟鲁司特钠(1)。