[发明专利]一种甲氧头孢中间体7-MAC的制备方法

摘要

本发明涉及一种甲氧头孢中间体7-MAC的制备方法，包括：(1)甲巯四氮唑溶解于乙腈中，再加入BF3乙醚溶液和头孢菌素C后得到中间体IA；(2)中间体IA溶解于二氯甲烷中，加入二苯重氮甲烷得到中间体IB；(3)中间体IB溶于二氯甲烷加入三苯基膦、甲氧基试剂得到中间体IC；(4)中间体IC在头孢菌素酰基转移酶的作用下7位酰胺键断裂即得。本发明简单，成本低，应用酶技术裂解酰胺键，裂解收率高，绿色无污染；所得产品的纯度高，性能优异。

主权项

一种甲氧头孢中间体7‑α‑甲氧基‑7‑氨基‑3‑甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯的制备方法，包括：(1)甲巯四氮唑溶解于乙腈中，降温至5℃‑10℃，再加入BF3乙醚溶液，缓慢加入头孢菌素C后缓慢升温至28℃‑30℃，加入催化剂，保温搅拌2‑3小时，冷至0℃‑5℃，加入水和连二亚硫酸钠，调节pH＝3.5‑4，5℃‑8℃搅拌3‑4小时，过滤干燥得到7‑(D‑5‑氨基‑5‑羧基戊酰胺基)‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑硫甲基)‑3‑头孢西‑4‑羧酸；(2)上述7‑(D‑5‑氨基‑5‑羧基戊酰胺基)‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑硫甲基)‑3‑头孢西‑4‑羧酸溶解于二氯甲烷中，20℃‑25℃下加入二苯重氮甲烷，室温反应3‑4小时，减压除去二氯甲烷，残留物加入甲醇，过滤干燥得到7‑(D‑5‑氨基‑5‑羧酸二苯甲酯基戊酰胺基)‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑硫甲基)‑3‑头孢西‑4‑羧酸二苯甲酯；(3)上述7‑(D‑5‑氨基‑5‑羧酸二苯甲酯基戊酰胺基)‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑硫甲基)‑3‑头孢西‑4‑羧酸二苯甲酯溶于二氯甲烷降温0℃‑2℃加入三苯基膦，保持0℃‑2℃搅拌30‑60分钟，加入甲氧基试剂，4℃‑5℃搅拌8.5‑10小时，20分钟内加入醋酸，之后加入含氯化钠、连二亚硫酸钠的水溶液，体系分层，有机层减压浓缩，残留物用甲醇和环己烷的混合溶液重结晶，烘干得到7‑(D‑5‑氨基‑5‑羧酸二苯甲酯基戊酰胺基)‑7‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑硫甲基)‑3‑头孢西‑4‑羧酸二苯甲酯；(4)上述7‑(D‑5‑氨基‑5‑羧酸二苯甲酯基戊酰胺基)‑7‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑硫甲基)‑3‑头孢西‑4‑羧酸二苯甲酯加入磷酸盐缓冲液，调节pH＝8.6‑8.9，体系澄清；加入头孢菌素酰基转移酶，25℃‑30℃保温搅拌70‑100分钟，滤去头孢菌素酰基转移酶，降温至0℃‑5℃，二氯甲烷提取，分层有机相舍弃，加入连二亚硫酸钠，调节pH＝5.5‑6加入晶种，继续调节至pH＝3.5，养晶30‑60分钟后过滤干燥得到纯品7‑α‑甲氧基‑7‑氨基‑3‑甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯。