[发明专利]替米沙坦杂质B的制备方法

摘要

本发明涉及治疗高血压用药替米沙坦中杂质B的制备方法。欧洲药典2008年7.0版替米沙坦质量标准中有7项杂质，其中的杂质B市场上没有销售，也没有公开资料报道过杂质B的合成方法。本发明的目的是提供一种替米沙坦杂质B的制备方法，为替米沙坦的质量控制提供合格的对照品。

主权项

1.替米沙坦杂质B的制备方法，包括以下步骤：第一步：以4一丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲为原料，以有机溶剂与水的混合物为溶剂，在碱性条件下，制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸；其中：有机溶剂选自DMF、THF、乙腈、二氧六环、丙酮、甲醇或乙醇中的-种或几种；第二步：以第-步所得产品4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸为原料，在有机溶剂中以氯化剂进行氯化，在60℃～120℃，制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酰氯；其中：氯化剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷或草酰氯的一种或几种；第三步：以第二步所得产品4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酰氯和N-甲级邻苯二胺盐酸盐为原料，在碱性条件，制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-N-(2-甲胺基苯基)-苯甲酰胺；第四步：以第三步产品4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-N-(2-甲胺基苯基)-苯甲酰胺为原料，以有机酸做溶剂，控制反应温度80℃～130℃，制备N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基-苯基]-丁酰胺；其中：有机酸选自醋酸、甲酸或草酸中的一种；第五步：以第四步产品N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基-苯基]-丁酰胺和4-溴甲基联苯-2-R为原料，在有机溶剂中，用碱做催化剂，温度10℃～80℃制备目标产物； 其中：反应物4-溴甲基联苯-2-R中的R基团选自羧酸甲酯、羧酸乙酯、羧酸叔丁酯或氰基；第六步：以第五步产品为原料，在酸溶液中，还原性金属做还原剂，在温度50℃～130℃，制备4-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]亚甲基}联苯基-2-R；第七步：以第六步产品4-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]亚甲基}联苯基-2-R为原料，以有机溶剂与水的混合物为溶剂，在碱性条件下，30℃～180℃水解制备杂质B；。