[发明专利]一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的工艺

摘要

本发明公开了一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel(XRP9881)的半合成方法。β-内酰胺方法目前已被大量应用于合成紫杉醇的C-13位侧链，本发明将其进行工艺优化改进以应用于大规模的制备合成Larotaxel。通过将C-3位为硅醚保护及N-4位为Boc-(叔丁氧羰基)保护的光学纯β-内酰胺与Larotaxel的母环进行开环对接，然后脱去硅醚保护基得到产品。本发明具有制备过程效率较高、制备路线较短、收率较高、成本较低、关键中间体的非对应选择性较高等优点，适于大规模的生产制备Larotaxel(XRP9881)。

主权项

1.一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel(XRP9881)的合成方法，其结构式为：其特征是通过以下步骤实现：Larotaxel(XRP9881)的合成工艺路线：(1)关键中间体A-3的合成步骤如下：①以10-去乙酰巴卡亭III(10-DAB)为起始反应物，通过与镧系元素的催化作用与醋酸酐反应以高收率及高的区域选择性得到巴卡亭III(A-1)，将粗品于适当温度下进行沉淀得到高纯度的巴卡亭III(A-1)；②将所得到的巴卡亭III(A-1)在适当的有机碱作用下与三氟甲磺酸酐(Tf₂O)反应以高收率及高的区域选择性得到C-7位羟基为三氟甲磺酰基(Tf-)保护的中间体A-2，粗品通过适当混合溶剂的沉淀得到高纯的中间体A-2；③将得到的中间体A-2于强离子性的有机溶剂中加热反应以高收率得到Larotaxel(XRP9881)的母环中间体A-3；(2)Larotaxel(XRP9881)的合成步骤如下：①在惰性气体保护下，通过有机碱或无机碱将Larotaxel母环中间体A-3形成碱金属盐，再与C-3位为硅醚保护及N-4位为Boc-(叔丁氧羰基)保护的光学纯β-内酰胺进行对接，以较高收率得到中间体A-4，不经纯化直接进行C-2′羟基的脱保护；其中R为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、三甲基硅基(TMS)、二苯基甲基硅基、二甲基苯基硅基等烷基或芳基取代的硅醚保护基；②通过氟离子或氟化氢/吡啶为脱除硅醚保护基试剂，将C-2′羟基的硅醚保护基脱除，将粗产品经过适当的溶剂沉淀以较高收率得到Larotaxel(XRP9881)纯品。