[发明专利]抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法：以PyBop为缩合剂，L-Val-OMe与Fmoc-L-Thr脱水缩合，再用二乙胺脱除Fmoc保护基，得到的二肽与N-Boc-D-Cys(Trt)缩合，得到的三肽再与对甲苯磺酸酐反应，然后加入DABCO，经过E₁消除反应，形成含有双键的三肽；使用三氟化硼的乙醚络合物脱除Boc保护基，将末端为自由氨基的三肽与Fmoc-D-Val缩合，得到罗米迪司肽的关键中间体，结构如下。本发明方法，以商品化的两种L-型氨基酸和两种D-型氨基酸为原料，利用经典的肽缩合剂，以很高的总产率63.8％得到关键中间体，可以直接用于罗米迪司肽的下一步合成。

主权项

1.抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(1)以六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N、N-二异丙基二乙胺为缩合剂，L-缬氨酸甲酯与氨基为芴甲氧羰基保护的L-苏氨酸脱水缩合，得到氨基为芴甲氧羰基保护的二肽；(2)用二乙胺脱除步骤(1)得到的氨基为芴甲氧羰基保护的二肽的芴甲氧羰基，得到二肽；(3)以六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N、N-二异丙基二乙胺为缩合剂，将步骤(2)得到的二肽与N-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-D-半胱氨酸缩合，得到叔丁氧羰基保护的三肽；(4)将步骤(3)得到的叔丁氧羰基保护的三肽与对甲苯磺酸酐反应，使得苏氨酸上的羟基磺酰化，形成对甲苯磺酸酯离去基团，得到羟基磺酰化的三肽；(5)向步骤(4)得到的羟基磺酰化的三肽中，加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，经过E₁消除反应，将苏氨酸脱羟基，形成含有双键的三肽；(6)使用三氟化硼的乙醚络合物脱除步骤(5)得到的三肽中的叔丁氧羰基，得到末端为自由氨基的三肽；(7)以六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N、N-二异丙基二乙胺为缩合剂，将步骤(6)得到的末端具有自由氨基的三肽与芴甲氧羰基-D-缬氨酸缩合，得到罗米迪司肽的关键中间体；所合成的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体具有如下结构：