[发明专利]化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法

摘要

本发明公开了一种合成药物普拉格雷中间体——化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法，属于化学合成技术领域。该方法以邻氟苯甲醛为初始原料，先与氯仿、氢氧化钠反应得到邻氟扁桃酸，再经酯化、甲氧基甲基氯保护后水解得到2-（2-氟苯基）-2-（甲氧甲氧基）乙酸，然后经酰胺化、格式反应、脱保护后得到关键中间体1-环丙基-2-（2-氟苯基）-2-羟基乙酮，最后与对甲苯磺酰氯反应，得到目标产物。本发明的原料易得，成本较低，产率高；反应周期短，效率较高；污染排放轻，对环境友好。

主权项

化合物2‑环丙基‑1‑（2‑氟苯基）‑2‑羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法，包括以下工艺步骤：（1）邻氟扁桃酸的合成在相转移催化剂的作用下，邻氟苯甲醛、氯仿、碱以1: 2: 6~1: 4: 14的摩尔比，于40~80℃下反应48~60h，冷却至室温，分出下层氯仿；水相用1~3mol/L盐酸溶液调节pH=1~2，用乙酸乙酯萃取，柱层析分离，得到邻氟扁桃酸；（2）邻氟扁桃酸甲酯的合成以甲醇为溶剂，在浓硫酸的作用下， 于70~80℃下回流3~5h，反应完全后，冷却至室温，在搅拌下加入饱和碳酸钠水溶液至无气体产生；蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到邻氟扁桃酸甲酯；（3） 2‑（2‑氟苯基）‑2‑（甲氧甲氧基）乙酸甲酯的合成在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，在氢化钠的作用下，邻氟扁桃酸甲酯与甲氧基甲基氯以1: 3~1: 5的摩尔比,于70~80℃下回流18~20h；反应结束后，用饱和氯化铵淬灭，再依次用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，得2‑（2‑氟苯基）‑2‑（甲氧甲氧基）乙酸甲酯；（4）2‑（2‑氟苯基）‑2‑（甲氧甲氧基）乙酸的合成以甲醇与水的混合溶液为溶剂，  2‑（2‑氟苯基）‑2‑（甲氧甲氧基）乙酸甲酯与碱以1: 2~1: 2.5的摩尔比，室温反应3~5h；反应结束后蒸干溶剂，用1~3mol/L 的盐酸将水相调节到pH=1~2；乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到2‑（2‑氟苯基）‑2‑（甲氧甲氧基）乙酸；（5）2‑（2‑氟苯基）‑N‑甲氧基‑2‑（甲氧甲氧基）‑N‑甲基乙酰胺的合成：以甲苯为溶剂，在氮气保护下，2‑（2‑氟苯基）‑2‑（甲氧甲氧基）乙酸与酰化试剂以1: 0.5~1: 1的摩尔比，于60~80℃下反应1~2h；反应完后冷却至室温，加饱和NaHCO3水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离，得2‑（2‑氟苯基）‑N‑甲氧基‑2‑（甲氧甲氧基）‑N‑甲基乙酰胺；（6）1‑环丙基‑2‑（2‑氟苯基）‑2‑（甲氧甲氧基）乙酮的合成以四氢呋喃为溶剂，氮气保护下，以 1，2‑二溴乙烷为引发剂，2‑（2‑氟苯基）‑N‑甲氧基‑2‑（甲氧甲氧基）‑N‑甲基乙酰胺与格氏试剂以1:1~1: 3的摩尔比，在室温下反应3~5h；反应完后，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离，得1‑环丙基‑2‑（2‑氟苯基）‑2‑（甲氧甲氧基）乙酮；（7） 1‑环丙基‑2‑（2‑氟苯基）‑2‑羟基乙酮的合成以甲醇为溶剂，1‑环丙基‑2‑（2‑氟苯基）‑2‑（甲氧甲氧基）乙酮与浓盐酸以1: 0.03~1:0.05的摩尔比，于50~60℃反应3~5h；反应结束后，调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，得到1‑环丙基‑2‑（2‑氟苯基）‑2‑羟基乙酮；（8）2‑环丙基‑1‑（2‑氟苯基）‑2‑羰乙基对甲苯磺酸酯以二氯甲烷为溶剂，氮气保护下，1‑环丙基‑2‑（2‑氟苯基）‑2‑羟基乙酮、三乙胺、对甲苯磺酰氯以1: 1:1~1: 1.2: 1.2的摩尔比，于0~5℃反应5~6h；用盐酸调节pH值至中性，分离出的有机相，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，得到目标产物2‑环丙基‑1‑（2‑氟苯基）‑2‑羰乙基对甲苯磺酸酯。