[发明专利]一种制备(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶酸的方法

摘要

本发明公开了一种制备(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的方法。其步骤包括L-天冬氨酸选择性单酯化得到L-天冬氨酸-4-烃基酯盐酸盐(II)，所得到的(II)与丙烯酸酯反应并进行氨基保护反应生成N-(2-烃氧羰基)乙基-N-保护基-L-天冬氨酸-4-烃基酯(III)，所得到的(III)在碱性环境下发生分子内关环以及脱羧反应生成(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸(IV)。所得到的(IV)的羧基进行酯化生成(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(V)。所得到的(V)在还原剂作用下选择性的还原羰基生成顺式的(2R，4S)-N-保护基-4-羟基哌啶-2-甲酸酯(VI)，所得到的(VI)对羟基进行活化生成顺式的(2R，4S)-N-保护基-4-氧磺酰基哌啶-2-甲酸酯(VII)，所得到的(VII)与亲核性甲基金属试剂发生SN2取代反应生成反式(2R，4R)-N-保护基-4-甲基哌啶-2-甲酸酯(VIII)，通过去除化合物(VIII)中氨基以及酸上的保护基生成目标产物(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)。本方法具有成本低廉、环境友好、选择性高、收率高等优点，适合工业化生产。

主权项

1.一种制备(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的方法，其特征包括以下步骤：(1)L-天冬氨酸选择性单酯化得到L-天冬氨酸-4-烃基酯盐酸盐(II)，其中R₁为C₁-C₆的直链或支链的烷基、苄基或取代苄基；(2)化合物(II)与丙烯酸酯发生加成反应，然后进行氨基保护反应生成N-(2-烃氧羰基)乙基-N-保护基-L-天冬氨酸-4-烃基酯(III)，其中R₂为C₁-C₄的直链或支链的烷基、苄基或苯环上取代的苄基；P为C₁-C₆的直链或支链的烷氧羰基、苄氧羰基、苯环上取代的苄氧羰基、苄基或苯环上取代的苄基；(3)化合物(III)在碱性环境下发生分子内关环反应以及脱羧反应生成(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸(IV)；(4)化合物(IV)的羧基酯化生成(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(V)，其中R₃为直链或支链的C₁-C₆的烷基、苄基或苯环上取代的苄基；(5)化合物(V)在还原剂作用下选择性的还原羰基生成顺式的(2R，4S)-N-保护基-4-羟基哌啶-2-甲酸酯(VI)；(6)化合物(VI)的羟基进行磺酰化生成顺式的(2R，4S)-N-保护基-4-氧磺酰基哌啶-2-甲酸酯(VII)，其中R₄为甲基、三氟甲基、苯基或取代的苯基；(7)化合物(VII)与甲基金属试剂发生SN2反应生成反式(2R，4R)-N-保护基-4-甲基哌啶-2-甲酸酯(VIII)；(8)化合物(VIII)经氨基保护基、羧基保护基的脱除后最终生成目标产物(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)。