[发明专利]前列地尔组合药物及其制备质量控制和用途

摘要

本发明一种前列地尔组合药物，包含高纯度前列地尔和赖氨匹林∶水杨酸钠重量比为90-95∶5-10混合物，包含组合药物的各组份原料的重量比；本发明还提供所述前列地尔组合药物的制备方法及其质量控制；按药剂学允许的前列地尔组合药物的剂量，可制成前列地尔组合药物的冻干针剂、或口服制剂，或喷雾剂，或拴剂、或灌肠剂；本发明公开了测定前列地尔、前列腺素A1和前列腺素B1三者含量的色谱条件，在前列地尔峰前面的三个峰是本发明的前列地尔组合药物辅料的特征峰，所述的前列地尔组合药物，用于治疗和预防冠心病和心肌梗塞、脑梗塞、高血压、高血脂、动脉硬化症、脉管炎、肿瘤、肝炎、糖尿病血管病变及肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎、胃溃疡、椎底供血不足等病。

主权项

本发明一种前列地尔组合药物，其特征是，包含高纯度前列地尔和赖氨匹林∶水杨酸钠重量比为90‑95∶5‑10混合物，包含组合药物的各组份原料的重量比如下：(1)高纯度前列地尔                               0.77‑2.31(2)赖氨匹林∶水杨酸钠重量比为90‑95∶5‑10混合物  210‑300(1)右旋糖酐40与2‑羟丙基‑β‑环糊精重量比12‑18∶1混合物混合物                      500‑580(4)二巯丁二钠                                   2.00‑3.00(5)喷替酸                                       10‑15(6)针剂用活性炭(已活化)                         50‑60(7)0.05M磷酸盐缓冲液pH值5.0‑7.5                 8000‑9000高纯度前列地尔为主要活性成分，纯度为99.5％以上，不能含有前列腺A1和前列腺素B1杂质；赖氨匹林或用阿司匹林精氨酸盐，其在组合药物中重量比和赖氨匹林同。右旋糖酐40与2‑羟丙基‑β‑环糊精重量比12‑18∶1混合物混合物为粘性赋形剂，把前列地尔组合药物各组份粘合在一起形成光洁白色漂亮的块状冻干剂(不会产生粉末状的冻干粉)，同时又是前列地尔保护剂，2‑羟丙基‑β‑环糊精还增大前列地尔溶解度；二巯丁二钠为优良的前列地尔的抗氧剂，抗氧剂或是亚硫酸氢钠，或两者混和物，亚硫酸氢钠在前列地尔组合药物中重量比1.0‑1.2，两者的混合物在前列地尔组合药物中重量比为2‑4.0；喷替酸是络合辅料和水中金属离子，避免前列地尔被氧化；磷酸盐缓冲液的使用是为了使前列地尔溶解，或用注射用水代替磷酸盐缓 冲液，在配方中注射用水重量比和磷酸盐缓冲液等同；本发明还提供所述前列地尔组合药物的制备方法：操作过程及工艺条件：(1)西林瓶理瓶、清洗、灭菌将5ml西林瓶由传递柜经紫外灯灭菌后运入理瓶室，在理瓶室进行理瓶，把理好的西林瓶放到洗瓶室的固定位置；把GMSU‑400W隧道式灭菌烘箱后面的排风口挡板开至一半，启动电加热按钮，预热区、高温区、冷却区温度开始逐渐上升；当烘箱内预热区温度达到250℃、高温区温度达到预置温度350℃、冷却区温度达到220℃，洗瓶机即可投入生产。PCX‑IV型洗瓶机用热纯化水，XCQ‑VI型洗瓶机用注射用水，启动PLC程控器，完成粗洗、精洗的全部过程，取精洗后的西林瓶，检测西林瓶是否洗净、有无可见异物；烘箱在运行过程中，温度保持在350±5℃；西林瓶洗净后至灭菌放置时间不超过4小时，西林瓶灭菌后至使用放置时间不超过16小时；(2)胶塞清洗、灭菌将装5ml胶塞小盒打开，将盒内的合格证取出，并剔除不合格胶塞之后，将胶塞装入料桶中；纯化水、注射用水压力0.1‑0.2MPa，真空压力‑0.06MPa以下，压缩空气0.4‑0.6MPa，纯蒸汽0.2MPa以上。真空进料，待所有胶塞被吸入后，盖上“加料、取样口盖”；纯化水喷淋粗洗10分钟，超声波漂洗15分钟，注射用水精洗25分钟，取样进行可见异物检测，如检测不合格，则点动“重新精洗”按钮，继续自动精洗全过程；加入二甲硅油，二甲硅油加入量为10ml，温度上升至加热温度85℃后，硅化10分钟，冲洗时间5分钟；当灭菌温度逐渐上升到设置的123℃后，灭菌开始计时，灭菌时间30分钟；真空干燥8分钟，当烘干温度逐渐上升至105℃后，热风干燥10分钟，再真空干燥5分钟，当逐 步降温冷却至60℃后，出料；胶塞灭菌后至使用放置时间不超过16小时；(3)铝塑盖清洗、轧盖将5ml铝塑盖拿到铝盖清洗间，先剔除不合格的铝盖，将合格铝塑盖放入清洗槽中，用热纯化水进行清洗；将已清洗的铝塑盖平铺于盘中放入JRSH型净化热风循环烘箱，于110℃，干燥灭菌3小时后放置备用，其灭菌后至使用放置时间不超过16小时；(4)配液活性炭和右旋糖酐40与2‑羟丙基‑β‑环糊精重量比12‑18∶1混合物的处理：将针剂用活性炭放入1000ml烧杯中，在烘箱中于180℃温度下保温2.5小时除菌、除热原、除水，降温至室温并密封备用；按配方量称取右旋糖酐40与2‑羟丙基‑β‑环糊精重量比12‑18∶1混合物重量，加入注射注射用水配成右旋糖酐6％(w/w)的溶液，搅拌溶解，按右旋糖酐40与2‑羟丙基‑β‑环糊精重量比12‑18∶1混合物重量加入10％(w％w)活性炭，加入赖氨匹林和水杨酸钠，不需搅拌，于121℃灭菌15分钟，下步配料用需用的磷酸盐缓冲液或注射用水也一同灭菌；冷却至60±5℃，趁热用0.22μm滤膜的滤芯过滤，滤器、滤筒、管件、滤芯应在滤前放在注射用水中同右旋糖酐40一起灭菌、过滤后，滤液密封，冷却20℃±2℃；(5)将灭菌和滤过后的20℃±2℃右旋糖酐40与2‑羟丙基‑β‑环糊精重量比12‑18∶1混合物溶液放入料桶中，加入灭菌磷酸盐缓冲液，调至辅料液重量等于配方中磷酸盐缓冲液、右旋糖酐40与2‑羟丙基‑β‑环糊精重量比12‑18∶1混合物、赖氨匹林和水杨酸钠四者重量之和(调药液体积受温度波动误差较大，调药液重量只要车间在地球上地址不变，温度不同重量不变，批与批间含量均 匀度好)，搅拌均匀，先用8％的氢氧化钠溶液调溶液pH值至8.5‑8.6，用0.22μm膜滤芯过滤，除去辅料、活性炭带入辅料液中的金属离子沉淀物、不溶性粒子，尤其是三价铁离子沉淀物；滤过后的辅料液再用8％盐酸溶液调pH值5.4‑5.5，分别在搅拌下加入喷替酸，加入配方量的二巯丁二钠或亚硫酸氢钠，分别搅拌溶解完全，再用8％盐酸溶液调pH值至5.0‑5.2；(6)称量配方用量前列地尔原料药，用1∶80(w/v)药用注射剂级无水乙醇将其溶解后，搅拌下滴加加入至上述药液中，搅拌均匀，溶解完全；将COMPACT‑200型过滤器串连安装好，用0.22μm滤芯进行除菌过滤，滤过完毕，送样检测前列地尔中间产品含量，前列地尔加入无水乙醇后至检测完毕的配液的时间不能超过1.5小时；(7)灌装、半加塞生产前将硅胶灌液管、灌液针用配制好的2％NaOH溶液浸泡30分钟后用注射用水冲洗干净，然后用灭菌袋包好，放入湿热灭菌柜中于121℃灭菌30分钟；规定装量：80μg为1.2ml/支、100μg/支规格的为1.20ml/支，200μg/支规格的为2.4ml，正式灌装前调好灌装体积(称重法)，灌装过程中每10分钟测定一次装量差异；灌装好的西林瓶经过机器自动半加塞后进入平盘内；将平盘沿百级通道送入冻干机组的冻干箱内；整个灌装时间不能超过4小时；(8)冻干灌装好的西林瓶都进入冻干箱内，开冷冻干燥机冷冻，当制品温度达到预冻温度‑35℃以下，保温时间达到2小时，对捕水器进行预冷，待到“捕水器”温度达到‑50℃，维持30分钟。对系统抽真空，当冷冻干燥箱内真空度达到10Pa以下时，开始加热升华，升华过程中，每1小时隔板升温2℃，升温至36℃，并保持系统真空度不高于20Pa；当制品温度达到36℃且冷冻干燥箱内达到极限 真空(小于2.0Pa)6小时后，水分残留小于1％，升华结束。真空下压塞，使西林瓶内药物及辅料在真空状态下，不被氧气，不被水分、细菌破坏，冻干周期20‑26小时；(9)轧盖打开冷冻干燥箱门(此时冻干箱内压与外压一致)，从冷冻干燥箱中取出已压塞的注射用前列地尔中间产品，放入传递柜中，关闭传递柜门，打开轧盖室内的传递柜门，取出注射用前列地尔中间产品。把铝塑盖加入料斗里，将前列地尔冻干中间产品装满送瓶盘，铝塑盖充满轨道，开始轧盖；轧盖过程中每5分钟检查一次轧盖是否轧紧，制得前列地尔组合药物的冻干针剂；(10)取(6)步制得的药液分装到316L不锈钢托盘中，放入冷冻干燥箱中冷冻干燥，达水分残留小于1％后出箱，将冷冻干燥固体无菌粉碎至60‑80目，再按常法，配加其它辅料或溶液，按药剂学允许的前列地尔组合药物的剂量，按常法操作可制成前列地尔组合药物的口服制剂，或喷雾剂，或拴剂、或灌肠剂。