[发明专利]一种泰妥拉唑的新制备方法

摘要

本发明公开了一种泰妥拉唑的新制备方法，其采用2-巯基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶在无机碱作用下，以水为反应溶剂，与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐发生缩合反应得2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，所述得到的化合物与间氯过氧苯甲酸发生氧化反应得泰妥拉唑盐，泰妥拉唑盐加至亲水溶媒溶液中，用稀盐酸调pH至7.0-8.0，过滤、洗涤、干燥得泰妥拉唑。本发明缩合反应采用水代替乙醇或甲醇作为反应溶剂，减少了蒸馏回收溶剂、氯仿萃取、溶剂结晶步骤；没有使用大量的有毒有害溶剂；缩合步骤从回流反应改进到常温反应；氧化反应步骤采用毒性较小的甲醇和二氯甲烷混合溶剂替代肝毒性较大的氯仿作为反应溶剂；成品中的溶媒残留容易达标。

主权项

一种泰妥拉唑的新制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：1)2‑[2‑(3，5‑二甲基)‑4‑甲氧基吡啶甲基硫醚‑5‑甲氧基]咪唑并[4，5‑b]吡啶的制备：向反应瓶中加入2‑巯基‑5‑甲氧基咪唑‑[4，5‑b]吡啶、无机碱和水，搅拌溶解，于常温、1‑2h内滴加入质量百分浓度为20‑25％的2‑氯甲基‑3，5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐水溶液，滴完常温反应2‑4h，反应完毕，过滤、洗涤、干燥得到2‑[2‑(3，5‑二甲基)‑4‑甲氧基吡啶甲基硫醚‑5‑甲氧基]咪唑并[4，5‑b]吡啶，其中所述2‑巯基‑5‑甲氧基咪唑‑[4，5‑b]吡啶与无机碱的摩尔比为1∶2‑3，2‑巯基‑5‑甲氧基咪唑‑[4，5‑b]吡啶与水的重量比为1∶8‑12，2‑巯基‑5‑甲氧基咪唑‑[4，5‑b]吡啶与2‑氯甲基‑3，5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比为1∶0.90‑1.5；2)泰妥拉唑盐的制备：向反应瓶中加入步骤1得到的所述2‑[2‑(3，5‑二甲基)‑4‑甲氧基吡啶甲基硫醚‑5‑甲氧基]咪唑并[4，5‑b]吡啶、二氯甲烷、甲醇，搅拌使之溶解，降温至‑10‑‑20℃，滴加入质量百分浓度为3‑6％的间氯过氧苯甲酸‑二氯甲烷溶液，滴加过程反应温度控制在‑10‑‑20℃，滴加时间2‑3h；滴加完毕，控制温度在‑10‑‑20℃，反应30‑40min；反应完毕，于10‑20℃、滴加质量百分浓度为10‑20％的无机碱水溶液，滴毕，保温搅拌1‑2h，保温毕，过滤、洗涤、干燥得到泰妥拉唑盐，其中所述2‑[2‑(3，5‑二甲基)‑4‑甲氧基吡啶甲基硫醚‑5‑甲氧基]咪唑并[4，5‑b]吡啶与二氯甲烷的重量比为1∶10‑20，2‑[2‑(3，5‑二甲基)‑4‑甲氧基吡啶甲基硫醚‑5‑甲氧基]咪唑并[4，5‑b]吡啶与甲醇的重量比为1∶0.5‑2，2‑[2‑(3，5‑二甲基)‑4‑甲氧基吡啶甲基硫醚‑5‑甲氧基]咪唑并[4，5‑b]吡啶与间氯过氧苯甲酸的重量比为1∶0.5‑0.6，2‑[2‑(3，5‑二甲基)‑4‑甲氧基吡啶甲基硫醚‑5‑甲氧基]咪唑并[4，5‑b]吡啶与无机碱的重量比为1∶0.5‑1；3)泰妥拉唑的制备：制备向反应瓶中加入步骤2得到的所述泰妥拉唑盐、亲水性溶媒和水，降温至0‑10℃，1‑2h内滴加入1‑6mol/L盐酸调pH至7.0‑8.0，过滤、洗涤、干燥得到泰妥拉唑，其中所述泰妥拉唑盐、亲水溶媒、水的重量比为1∶2‑3∶4‑6。